Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben

1. Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben Prof. Dr. Winkler Gábor osztályvezető főorvos Szent János Kórház, II. Belgyógyászat- Diabetológia, Budapest

2. XVII. Debreceni Nephrológiai Napok 2012. 05. 31. Dr. Winkler Gábor Azonosságok és különbségek a DPP-4 gátlók alkalmazási lehetőségeiben

3. A kórfolyamat módosítása A béta-sejt működés romlik, tekintet nélkül a T2DM (UKPDS-ben alkalmazott) kezelésére A progresszív béta-sejt vesztés már a kórismézés előtt megkezdődik 100 80 60 -sejt működés (%)* 40 sulfanylurea 20 diéta metformin 0 –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6 A kórismézéstől eltelt idő (év) *A béta-sejtműködés homeostasis model assessment (HOMA) segítségével meghatározva A UKPDS 16 Group:Diabetes 44:1249–1258. 195. nyomán

4. A GLP-1 és a GIP egymásét átfedő és eltérő hatástani sajátosságai Drucker, DJ:Diabetes Care 26:2929–2940. 2003.

5. A GLP-1 analógok / R agonisták vs DPP-4 gátlók

6.  Inzulin T2DM Incretin válasz csökkent Károsodott sziget működés Hyperglykaemia  Glukagon DPP-4 inhibitor  Insulin Incretin aktivitás megnyújtása Kedvezőbb glykaemiáskontroll Javuló sziget működés  Glukagon A DPP-4 gátlása fokozza az incretin aktivitást és javítja/helyreállítja azinzulin:glukagon arányt 2DM-ben DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581–593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65–73.

7. √ √ √ ■ White, JR jr: Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors:Pharmacological Profile and Clinical UseClinical DiabetesVolume 26 (No 2): 182-185. 2008.

8. A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságaiban Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - dózis egyenértékben Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

9. A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - dózis egyenértékben Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenlétében vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

10. A DPP-4 gátlók szerkezeti különbségei F F NH2 O O H N Vildagliptin (Novartis) Glycinyl-cyanopyrrolidin Sitagliptin (MSD) Béta-amino amid származék F N N H N O N N N F F OH N F O N N NH2 O Szaxagliptin (BMS/Astra Zeneca) Hydroxy-adamantyl származék N N N O N N N N N N O N N NH2 Linagliptin (Boehringer Ingelheim) Xanthin vázas O Alogliptin (Takeda) Pyrimidine-dione

11. Gliptinek szerkezeti sajátosságok alapján Peptidomimetikus szerkezetűek - vilda-, alo-, szaxagliptin Nem-peptidomimetikus szerkezetűek - sita-, linagliptin Nem-kovalens (lazább) kötődéssel kapcsolódók - sita-, alo-, linagliptin Kovalens kötődéssel kapcsolódók - vilda-, szaxagliptin

12. A vildagliptin egy szubsztrát jellegű enzimblokkoló, amely kovalens kötéssel hosszabb ideig tartó DPP-4 gátlást eredményez Vildagliptin: lassú disszociáció Szitagliptin: gyors disszociáció GLP-1 GLP-1 GLP-1 GLP-1 Kompetitív gátló* Szubsztrát jellegű blokkoló** DPP-4 GLP-1 DPP-4 GLP-1 A vildagliptin kötés időtartama : 55 perc A szitagliptin kötés időtartama: <30 másodperc DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1. Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006; Deacon CF, Holst JJ. Adv Ther. 2009; 26: 488–499;Miller SA, St Onge EL. Ann Pharmacother. 2006; 40: 1336–1343; Neumiller JJ. J Am Pharm Assoc. 2009; 49: S16–S29;avis JA, et al. Indian J Pharmacol 2010; 42: 229-233.*Szitagliptin vagy alogliptin. **Vildagliptin vagy szaxagliptin.

13. Vildagliptin a DPP-4 „tartós szubsztrátja” K1 K2 Vildagliptin:(slow tight-binding substrate) + + slow K-1 Vildagliptin DPP-4 Vildagliptin: DPP-4complex DPP-4 Inactivevildagliptin K1 + Inhibitor: K-1 Inhibitor DPP-4 Inhibitor: DPP-4 complex K1 K2 + + GLP-1:(substrate) K-1 fast GLP-1: DPP-4complex InactiveGLP-1 DPP-4 GLP-1 DPP-4 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Ahren, B. et al: Diab Obes Metab 13: 775–783, 2011.

14. A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartamban - dózis egyenértékben Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

15. A gliptinek főbb farmakokinetikai jellemzői * az aktív metabolittal együtt, ** a CYP rendszeren keresztül eliminálódó vegyületekkel

16. Kovalensen kötődő DPP-4 gátló (vildagliptin)tar- tósan gátolja a plasma DPP-4 aktivitását DPP-4=dipeptidyl peptidase-4He, YL, et al: Clin Pharmacokinet 46: 577-588. 2007.

17. A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartam - dózis egyenérték Metabolizmusukban hepatikus vs. renalis eliminatioban - aktív metabolitok jelenléte vagy hiányában Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

18. Gliptinek speciális betegcsoportokban sita- vilda- szaxa- lina- Vesebetegség - enyhe (GFR60) dózis dózis dózis dózis - közepes ( 30) ½ ½ ½ dózis - súlyos ( 15) ¼ ½ ½ dózis - végstádium - ½ ? dózis Májbetegség - enyhe dózis dózis dózis dózis - közepes dózis - - - Idős kor (75 év) körülte- dózis elővigyá- klinikai kintően zatosság tapaszt.Ø

19. Célkitűzés 515 közepesen súlyos, ill. súlyos veseelégtelen 2TDM- es betegen felmérni a vildagliptin biztonságosságát, tolerabilitását és hatékonyságát

20. Moderate RI GFR 50-30 ml/m/1,73 m2 Severe RI GFR 30 ml/min/1,73 m2 Vildagliptin add on, 50 mg qd

22. A vizsgálat következtetései Ebben a 24 hetes vizsgálatban a meglévő ke-zelés kiegészítésére adott vildagliptin bizton-ságossági profilja hasonló volt a placebóhoz kö-zépsúlyos- és súlyos veseelégtelenségben szenvedő T2DM-es betegekben A vildagliptinstatisztikailag és klinikailag szignifi-káns mértékben csökkentette a HbA1c-t közép –súlyos- és súlyos veseelégtelen betegeken is

23. A DPP-4 gátlók különböznek egymástól Kémiai szerkezetben - a liganddal (DPP-4) való kötődés sajátosságai Farmakokinetikai / farmakodinamikai tulajdonságokban - hatástartam - dózis egyenérték Metabolizmusukban - hepatikus vs. renalis eliminatio - aktív metabolitok jelenléte vagy hiánya Fentiekből eredő adagolási vonatkozásokban - monoterápiás és kombinációs adagolásban

24. A DPP-4 gátlók jelenlegi indikációi (a hatályos alkalmazási előírások alapján) √ * *A szaxagliptin 30 ml/min GFR értékig adható

25. A különböző DPP-4 gátlók hatásosságának összehasonlítása(az alkalmazási előírásokban megengedett indikációkban) szaxagliptin (1x5mg) linagliptin (1x5mg) sitagliptin (1x100mg) vildagliptin (2x50mg) HbA1c % -- -0,6 – 0,8 -0,6-0,7 -0,5 -0,7 Monoterápia Kettős kombináció -0,64 -- -- -0,8 -0,7 -0,6 -1,1 -0,6 (1x50mg) -0,7 -0,7 -0,6 -0,7 Metforminnal Sulfanylureával TZD-vel Hármas kombináció -- -0,62 -0,9 -0,8 • engedélyezés • alatt Met+SU Met+TZD Inzulin terápia kiegészítése -- -- -- -0,6

26. Összefoglalás: a DPP-4 gátlók • A T2DM vércukorcsökkentő kezelésének hatékony és biztonságos eszközei • Elsősorban korai kombinációban (MET+DPP4-i vagy SU+DPP4i) előnyös az adásuk (béta-sejt prezerváció) • Metabolizmusuk és eliminációjuk eltérő, ebből eredően vese- és májbetegségekben való alkalmazásuk is kü –lönbözik, ami egyénre szabott adást tesz lehetővé • Beszűkült veseműködés mellett a nem-renalis eliminá-ciójú származékok monoterápiás adása további előnyt jelenthet

27. Köszönöm a figyelmet !