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TKIS 不良反应的管理

TKIS 不良反应的管理. Ming YAO M.D. 国立台湾大学医学院血液科. TKIS 治疗 CML 不良反应管理的目标. 优化患者服用 TKIs 的依从性 最大限度提高 TKIs 的安全性和有效性 依从性不好的 CML 患者病例 38 岁，男性 , 新诊断 CML 患者， 2009 年 7 月开始服用伊马替尼 400mg QD , 1 年达到 MMR ， 由于消化道不良反应自 2009 年 7 月开始不规则服用伊马替尼，失去 CCyR 之后恢复规律的服用伊马替尼之后重新获得 MMR. TKIS 不良反应管理的一般概念. 不良反应表现各患者不尽相同

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TKIS 不良反应的管理

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Presentation Transcript

  1. TKIS 不良反应的管理 Ming YAO M.D. 国立台湾大学医学院血液科

  2. TKIS治疗CML不良反应管理的目标 • 优化患者服用TKIs的依从性 • 最大限度提高TKIs的安全性和有效性 • 依从性不好的CML患者病例 • 38岁，男性,新诊断CML患者，2009年7月开始服用伊马替尼400mg QD, 1年达到MMR，由于消化道不良反应自2009年7月开始不规则服用伊马替尼，失去CCyR之后恢复规律的服用伊马替尼之后重新获得MMR

  3. TKIS 不良反应管理的一般概念 • 不良反应表现各患者不尽相同 • 患者的个体差异导致对药物的耐受性有差异 • 不良反应可随着剂量增加而增加 • 处理不良反应对鼓励患者依从性好是必须的

  4. TKIS 不良反应管理的一般原则 • 3/4 级的不良反应通常通过停药来处理，不良反应恢复后可继续治疗； • 在临床研究中，TKIs的减量及中断治疗已证实可有效的治疗中性粒减少和血小板减少； • 患者恢复治疗的时间决定继续服药的剂量； • 常见的轻度或中度不良反应可通过对症治疗或支持治疗来处理。

  5. 伊马替尼

  6. 伊马替尼 引起的血小板减少 • 46岁，男性, CML患者, 曾行干扰素治疗, PCyR • 晚慢性期开始伊马替尼400mg /d 治疗 • 服用伊马替尼3个月出现4级血小板减少，但是获得CCyR和MMR • 接受规律的血小板输注并持续400mg/d的伊马替尼治疗 • 服用伊马替尼1年时解决了血小板减少的问题 • 患者获得了持续的MMR并继续服用伊马替尼10年

  7. 眼睑水肿

  8. ●肌肉痉挛和骨骼肌痛: 增加液体摄入量 补钙，补钾 奎宁水(含奎宁) 非类固醇抗炎药

  9. ●皮疹: 大多数皮肤毒性的病例均为轻至中度 在开始治疗后很快出现 局部或全身性类固醇 减量，中断治疗，或对于严重病例停止治疗（少见）

  10. 伊马替尼

  11. 伊马替尼不耐受 • 68岁，女性，CML-CP，伊马替尼 (IM) 400 mg/d • 迅速出现1级眼睑水肿, 稀便, 轻微的胆红素升高; 安抚! • 治疗3个月后达到CCyR • 治疗6个月出现3级皮疹，覆盖体表30%-60%. 停用IM。开始使用外用和口服类固醇激素直到皮疹完全康复。 • 继续IM 300 mg/d, 皮疹复发,再次停用IM • 随后几次试图重新使用 IM,但都在用药后迅速出现皮疹复发，则诊断病人为IM不耐受 • 换用尼洛替尼, 400 mg BID。诊断6年后，仍保持MMR ，对尼洛替尼耐受良好

  12. 达沙替尼 常见不良反应（所有病人，所有级别） 液体潴留 (水肿)37% 腹泻31% 头痛24% 恶心22% 胸腔积液22% 皮疹22% 乏力21% 出血21% 呼吸困难20% 肌肉骨骼痛 14% • 出血和血小板减低症(体外血小板功能障碍)血小板可以迅速减少,有可能出血，需要认真监测 • 液体潴留可以很严重，包括胸腔积液和心包积液。如果出现呼吸困难(呼吸短促),需要做胸部x-线检查。可能需要治疗几个月 • 140mg QD不良反应发生率低于70 mg BID • 可能延长QTc间期

  13. 达沙替尼-导致胸腔积液 • 达沙替尼导致的胸腔积液有潜在的严重性，需要迅速的诊断和治疗 • 对于胸腔积液2-3级的患者，应该暂停达沙替尼治疗。短期使用利尿剂或者使用口服激素，例如泼尼松20 mg/day 一天三次，患者需监测 • 需要教育患者如果一出现胸痛、呼吸困难、干咳要尽快报告给医生 • 恢复治疗的时候要减低达沙替尼的剂量。 • 病人同时患有的其他疾病(自身免疫性疾病,高血压,心血管疾病)可能在胸腔积液的发生中也发挥了作用。对于患有这些疾病的患者需密切监测

  14. 达沙替尼-导致胸腔积液和血小板减少症 • 42岁，男性， CML加速期 • 使用伊马替尼600mg/d1年达到CHR 但只达到 PCyR • 换用达沙替尼 (DA)140 mg/d • 血小板减少症4级，胸腔积液 3级 • 继续达沙替尼治疗然后不良反应回到1级 • 接着使用 DA 100 mg/d, 6个月后达到CCyR • 又出现血小板减少症4级, 输注血小板并使用利尿剂 • 18个月后失去 CCyR • 异基因造血干细胞移植，不相关供者 • 移植后保持CMR 7年

  15. 尼洛替尼 常见不良反应（所有病人，所有级别） 皮疹33% 皮肤瘙痒 (发痒) 29% 恶心31% 头痛 31% 乏力 28% 腹泻22% 便秘21% 呕吐21% 关节疼痛18% 咳嗽17% • 使用尼洛替尼要特别关注的是QT 间期延长 • 对于低钾，低镁或者长QT 综合征的患者应避免用药或者特别关注 • 尼洛替尼不应和CYP3A4强抑制剂联合应用 • 在尼洛替尼使用前，和用药7天要做心电图。有任何剂量变化及在整个治疗期间都应该监测心电图

  16. 尼洛替尼:肝脏毒性 • 对已有肝损害的病人用药时要保持关注肝功能 • 肝酶和胆红素升高多为暂时的，可以短时间的停药 • 可能会出现脂肪酶和淀粉酶的升高 • 也可能出现胰腺炎. ● 脂肪酶淀粉酶和胆红素的血浆浓度升高或者转氨酶血浆浓度升高(>3 级) ，减低尼洛替尼的剂量至400 mg QD直至不良反应不高于1级。维持治疗。

  17. 尼洛替尼导致高胆红素血症 • 42岁，男性，CML 慢性期 • 一线使用尼洛替尼300 mg bid • 治疗三个月后获得CCyR和 CMR • 高胆红素血症3级， ALT 升高2级 • 调整尼洛替尼的剂量至400 mg/d • 高胆红素血症2级无不适，因此维持尼洛替尼治疗 • 维持尼洛替尼400 mg/d治疗至不良反应下降至1级 • 治疗期间持续6个月处理高胆红素血症 • 目前尼洛替尼 400 mg/d, 仍保持 CMR

  18. 总结 • 所有的三个TKI的耐受性都优于传统化疗和干扰素。 • 积极处理不良反应管理后，大多数病人都可获得良好的生活质量。 • 不良反应的发生随时间的延长而减少。 • 处理不良反应对改善病人的依从性至关重要。

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