(chorioamnionitis alters the response to surfactant in preterm infants)

1. Corioamnionite altera a resposta ao surfactante em lactentes pré-termos (chorioamnionitis alters the response to surfactant in preterm infants) Jasper V. Been, Ingrid G. Rours, Rene´F. Kornelisse, Femke Jonkers, Ronald R. de Krijger, and Luc J. Zimmermann J Pediatr 2010;156:10-5 Apresentação: Eveline Rodrigues, Adriana De Paula, Valéria Di Ferreira, Kelle Regina Ribeiro Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde/ SES/DF www.paulomargotto.com.br Brasília, 23 de maio de 2010

2. Doutorandas Valéria, Adriana, Kelle e Eveline

3. Introdução • Deficiência de surfactante é a marca da síndrome da angústia respiratória (SAR)* em recém-nascidos pré-termo • Corioamnionite é uma doença inflamatória pré-natal associada a invasão de bactérias no ambiente uterino e subseqüente invasão de neutrófilos na placenta • Os casos mais graves podem apresentar sinais de resposta inflamatória fetal • É importante causa de prematuridade, afetando até 60% dos recém-nascidos (RN) pré-termos extremos *Doença da membrana hialina

4. Introdução • A inflamação pré-natal aumenta a maturação do pulmão e aumenta a produção de surfactante em modelos animais pré-termo • Apesar da aceleração da maturação pulmonar, inflamação pré-natal está associada com o desenvolvimento adverso do pulmão • Corioamnionite está associada com a diminuição da incidência de SAR em muitos estudos em humanos.

5. Introdução • Ao mesmo tempo que a ventilação mecânica aumenta a inflamação pulmonar pós corioamnionite, altas pressões ventilatórias são necessárias para manter uma ventilação adequada • Isto sugere que a eficácia do surfactante exógeno pode ser reduzida após a inflamação pré-natal • O objetivo do estudo foi explorar a relação histológica entre corioamnionite com ou sem comprometimento fetal e da resposta do surfactante exógeno em uma coorte prospectiva de prematuros.

6. Métodos • Foram elegíveis para o estudo os RN pré-termos (IG ≤ 32 sem) admitidos à UTI Neonatal do Erasmus Medical Center-Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, na Holanda, entre maio/2001 e fevereiro/2003 • Dados pré-natal, perinatal e neonatal foram prospectivamente armazenados em um Banco de Dados • No pré-natal as mulheres receberam corticóides (betametasona 12 mg IM, repetida após 24 horas)em caso de parto prematuro iminente.

7. Métodos • A idade gestacional (IG) foi estimada pela ultrassonografia precoce ou com base na data da última menstruação • Displasia broncopulmonar (DBP) pulmonar foi definida como a dependência da suplementação oxigênio na idade corrigida de 36 semanas • O estudo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa em seres humanos.

8. Métodos: Histopatologia • Placentas e membranas foram fixados em formol e incluídas em parafina de acordo com um protocolo padrão e, em seguida examinados por um único patologista clínico cego para as informações. • Corioamnionite foi diagnosticada como infecção do líquido amniótico proposta pelo Comitê de Nosologia de Infecção do Flúido Amniótico (Redline RW et al, 2003) • Comprometimento fetal foi definido pela presença de qualquer um destes: vasculite coriônica, flebite umbilical ou vasculite (subaguda) e funisite necrosante ou perivasculite umbilical concêntrica.

9. Métodos: Critérios para a administração de surfactante • Surfactante exógeno (beractant, 100 mg / kg) foi administrado via endotraqueal em crianças sob ventilação mecânica de acordo com os seguintes critérios: pressão média de vias aéreas-mean air pressure: (MAP*) X FiO2 ≥ 2 para crianças ≤ 1000 g ou MAP X FiO2 ≥ 2,5 para crianças > 1.000 g • Uma segunda dose foi dada quando os critérios foram cumpridos dentro 6-8 horas após a primeira dose. *MAP: mean air pressure

10. Métodos: Critérios para a administração de surfactante • Dados após a primeira dose foram mantidos em tempo-dependente das análises, independentemente de uma segunda dose ter sido administrada • O manejo ventilatório posterior foi deixado a critériodo médico assistente, que não tinha conhecimento do diagnóstico de corioamnionite.

11. Métodos: Estatística • Diferenças entre grupos foram testadas por análise de variância ou o teste do X2 para dados dicotômicos • As curvas de sobrevida foram comparadas entre os grupos utilizando o logrank de Cox-Mantel*de comparações simples e análise de Regressão de Cox* para a análise multivariada • Para Dunnett a análise foi aplicada para comparações de múltiplos grupos *Consultem o link, no final, Curva de Kaplan-Meier, para melhor compreensão

12. Métodos: Estatística • A análise da regressão logística foi realizada para identificar fatores de risco adversos para os resultados • A significância foi aceita em p <0,05 • Todas as análises foram realizadas no programa SPSS versão 15.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois)

13. Resultados • 323 lactentes foram inicialmente incluídos no estudo • 19 foram excluídos devido à dados insuficientes • 3 foram excluídos devido à graves anomalias congênitas • TOTAL: 301 lactentes: • 146 (48,5%) receberam surfactante (destes, 98 receberam 2 doses) • 155 (51,5%) não receberam surfactante

14. Resultados Grupos de Estudo HC: corioamnionite histológica • -Sem corioamnionite histológica (CH-) • -Corioamnionite sem envolvimento fetal (CH+ F-) • -Corioamnionite com envolvimento fetal (CH +F+) • Grupo sem uso do surfactante • Grupo com 1 dose de surfactante • Grupo com 2 doses de surfactante

15. Crianças tratadas com surfactante apresentaram menor IG e peso ao nascer. A maioria era do sexo masculino e receberam menos esteróides no pré- natal Não houve diferenças significantes entre o grupo HC -, HC+ F -, HC+ F+

16. Lactentes com HC apresentaram ↓ taxas de cesariana, HELLP e pré-eclâmpsia, e ↑ taxas de ruptura prematura das membranase corioamnionite clínica O grupo HC+ F- apresentou síndrome da angústia respiratória menos grave

17. Após a 1ª dose de surfactante, uma redução similar na FiO2 foi inicialmente observado em todos os grupos. No entanto, um aumento subseqüente na exigência FiO2 foi evidente no HC + F +, com níveis significativamente mais elevados até 12 horas após surfactante. Resultados 1ª dose surfactante 2ªdose surfactante Os resultados foram semelhantes após a segunda dose de surfactante

18. Extubação após a 1ª dose de surfactante exógeno para grupos com base na histologia da placenta A análise de Kaplan-Meier permite avaliar corretamente o ritmo em que os eventos vão ocorrendo nos diferentes grupos de estudo.

19. Extubação após a 2ª dose de surfactante exógeno para grupos com base na histologia da placenta O tempo de extubação foi prolongado com a gravidade da corioamnionite após ambas doses de surfactante

20. Resultados Análise da Regressão de Cox com ajuste para aidade gestacional e peso ao nascer (após a primeira dose de surfactante) A análisederegressão de Cox foi realizada com ajuste para a IG e peso, para identificar se esses fatores poderiam explicar a menor chance de extubação após corioamnionite

21. Análise da Regressão de Cox com ajuste para aidade gestacional e peso ao nascer(após a segunda dose de surfactante)

22. Análise da Regressão de Cox com ajuste para aidade gestacional e peso ao nascer após as duas doses de surfactante • As crianças com corioamnionite eram menos prováveis de serem extubadas nas primeiras 48 horas após a segunda dose de surfactante. A idade gestacional nestas crianças explica parcialmente estas diferenças CH+F-:Hazard rate (HR):0,12, Intervalo de confiança de 95% de 0,01-0,96 (P=0,046) CH+F+: Hazard rate (HR):0,42, Intervalo de confiança de 95% de 1,05 (P=0,06)

23. Relação entre:IG x corioamnionite X efeito do surfactante • Foi comparado o efeito do surfactante entre diferentes IG, estratificadas da seguinte forma: • < 28 semanas • Entre 28-30 semanas • > 30 semanas • Não houve diferenças significativas em relação a Fi02 requerida quanto à IG (em nenhum momento após a administração do surfactante). • Porém, a probabilidade de se extubar uma criança antes de 48h após a segunda dose do surfactante foi maior nas crianças com IG mais avançada.

24. Resposta ao surfactante x displasia broncopulmonar Tanto após a 1ª dose, quanto após a 2ª dose de surfactante, houve uma necessidade de FiO2 MAIOR nos pacientes que apresentaram displasia broncopulmonar.

25. Nos pacientes com displasia broncopulmonar... • A extubação ocorreu mais tardiamente nos pacientes com displasia broncopulmonar • Em uma regressão logística ajustada para sexo, idade gestacional, peso ao nascer, patência do canal arterial e sepse, pacientes HC+ F+ apresentaram: • OR:3,4(95% IC:1,02-11,p=0,047) para DBP • OR:2,73 (95% IC:1,00-7,42- P=0,049) vezes mais chance de desenvolver BDP com evolução fatal DBP/morte

26. Discussão Neste estudo foi evidenciado que a exposição pré-natal à inflamação alterou a resposta à administração de surfactante pós-natal. A corioamnionite histopatológica com envolvimento fetal foi associada com maior exigência de FiO2 após surfactante (um padrão semelhante nas crianças que morreram ou desenvolveram DBP) O risco de extubação nas primeiras 48 horas pós surfactante diminuiu com o ↑ da gravidade da corioamnionite(o que pode ser explicado parcialmente pela menor idade gestacional nestas crianças

27. Discussão • Exposição prévia à inflamação agrava a resposta inflamatória pulmonar à ventilação mecânica, apesar da maturação pulmonar avançada e produção de surfactante. • A corioamnionite em prematuros está associado com ↓ do risco de DBP nos que foram ventilados por menos de 7 dias, enquanto a ventilação mecânica prolongada ↑ o risco de DBP.

28. Discussão • Os bebês que requereram surfactante e HC+ F+ foram associados a desenvolvimento da DBP, em análise multivariada. • A necessidade crescente de suporte respiratório pode explicar a predisposição para DBP em bebês HC + ; o surfactante foi menos eficaz nos RN com HC+F+(os mais graves) • Dados do estudo sugerem que uma resposta alterada ao surfactante exógeno possa aumentar a necessidade de ventilação mecânica.

29. Discussão • A inativação e aumento da depuração do surfactante, podem reduzir sua eficácia. • Inativação pode resultar de vazamento de proteínas séricas para o espaço alveolar, pela inibição da proteína C-reativa e expressão alterada ou alteração estrutural das proteínas do surfactante e fosfolipídios. • Recrutamento de células inflamatórias pode causar aumento da depuração de surfactante, como foi demonstrado após a instilação de lipopolissacarídeo em ratos.

30. Discussão • Abordagens alternativas podem aumentar a eficácia do surfactante em RN HC+: • administração de maiores doses de surfactante; • métodos de administração de surfactante em recém-nascidos não intubados (evita-se assim a ventilação mecânica, importante modulador do prognóstico ruim pulmonar após a corioamnionite!) • enriquecimento do surfactante com aditivos com capacidade de reduzir a sua inativação (inibidores de fator nuclear kB) mostrou melhor função do surfactante nos pulmões expostos a corioamnionite

31. ABSTRACT

32. REFERENCES

38. Consultem também: comentário sobre a análise estatística do estudo • Observamos pela Curva de Kaplan-Meier apresentada, que com 12 horas após o uso da primeira dose do surfactante pulmonar exógeno, não havia diferença entre os 3 grupos estudados (corioamnionite fetal, corioamnionite sem envolvimento fetal e sem corioamnionite) quanto ao tempo de extubação, o que não ocorreu com 24, 36 e 48 horas de vida, em que se observa o prolongamento do tempo de extubação com a gravidade da corioamnionite, ou seja, aquela com envolvimento fetal (com 486 horas, aqueles com grave corioamnionite, 85% estavam intubados, versus 60% daqueles aqueles com corioamnionite menos grave ou ausência de corioamnionite) (p<0,047, determinado pela estatística do logrank de Cox-Mantel-veja adiante). • Vejam então que esta análise de Kaplan-Meier permite avaliar corretamente o ritmo em que os eventos vão ocorrendo nos diferentes grupos em estudo.

39. Regressão de Cox • No presente estudo os autores também realizaram uma análise de regressão de Cox para análise multivariada para identificar se a idade gestacional poderia explicar a menor chance de extubação após corioamnionite. A regressão de Cox foi realizada com ajuste para a idade gestacional e peso. Os autores evidenciaram assim, que os RN do grupo corioamnionite com comprometimento fetal teve significativamente menor probabilidade de extubação 48 horas após o uso da primeira dose surfactante exógeno (hazard rate*-HR- de 0,12 com intervalo de confiança de 0,01-0,06 – p=0,46), demonstrando um efeito independente da corioamnionite no prolongamento da intubação destes RN com corioamnionite grave. *a interpretação é semelhante a Odds Ratio da análise multivariada

42. OBRIGADO! Doutorandas Valéria, Adriana, Kelle e Eveline e Dr. Paulo R. Margotto