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糖尿病肾病诊治的新进展

糖尿病肾病诊治的新进展. 秦爱平. 湖南省马王堆医院. 内 容. 1. 流行病和发病机理研究 2. 诊断 3. 危险因子 4. 预防策略和治疗. 第一部分. 流行病和发病机理. 定 义. 糖尿病肾病（ diabetic nephropathy) 即糖尿病肾小球硬化症，涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过异常。 持续白蛋白尿 高血压 进行性肾功能减退 心血管并发症的致残率及死亡率高. 流 行 病 学 (1). 据中华医学会肾脏病学分会 (1999) 统计：

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糖尿病肾病诊治的新进展

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  1. 糖尿病肾病诊治的新进展 秦爱平 湖南省马王堆医院

  2. 内 容 • 1. 流行病和发病机理研究 • 2. 诊断 • 3.危险因子 • 4. 预防策略和治疗

  3. 第一部分 • 流行病和发病机理

  4. 定 义 糖尿病肾病（diabetic nephropathy) 即糖尿病肾小球硬化症，涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过异常。 • 持续白蛋白尿 • 高血压 • 进行性肾功能减退 • 心血管并发症的致残率及死亡率高

  5. 流 行 病 学(1) • 据中华医学会肾脏病学分会(1999) 统计： 我国的需要进行血液透析患者中糖尿病肾 病（DN）患者 仅次于肾小球肾炎 ，高据第二位 （13.5%）

  6. 流 行 病 学(2) • 在美国的同类型研究中 我们注意到 对于需要透析治疗病人的原始诊断中：

  7. 糖尿病肾病约占糖尿病的 1/3 在 2001年, 41,312 位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗 2001年用于治疗肾衰的花费是$228 亿

  8. 糖尿病肾病的发病机理（1） • 多个系统的不同基因多态性 • 持续性高糖 • 肾脏血流动力学改变 • 细胞因子，生长因子，趋炎症反应物质 • 氧化应激: Oxidative Stress

  9. 糖尿病肾病的发病机理 水份(细胞间液) 高血糖 细胞外液 血浆和系膜蛋白糖基化 肾血流量 基底膜增厚 肾脏超负荷 膜选择性 超滤过 微量白蛋白尿 增生

  10. 糖尿病 高血糖 肾脏局部活性因子↑ 血管紧张素Ⅱ 血栓素 内皮素 PDGF 肾小球高滤过 AGE↑ PKC↑ ECM降解↓ TGF-β↑ ECM合成↑ 肾小球硬化 肾小球肥大

  11. 糖尿病肾病的进展速率基线时蛋白尿 >500 mg/24 小时和平均 S Cr 为1.0 mg/dl I 型 (n=16) II 型 (n=16) Biesenbach et al.; Nephrol Dial Transplant (9),1994.

  12. 2型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况2型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况 30 25 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 终末期 肾脏病 累计率 (%) 诊断为蛋白尿后的年数 Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.

  13. 第二部分 • 诊断

  14. 诊 断 临床诊断需综合分析，全面评价，主要包括： • 临床 • 病理 • 免疫病理分析 • 并发症

  15. 临床诊断 • 晨尿白蛋白/肌酐比值＞30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法 • 微量白蛋白尿可以是高血压的表现 • 30%的Ⅱ型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变 • 20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病， 糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检 • Ⅱ、Ⅲ期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检。

  16. 早期糖尿病肾病的诊断 • DM病史数年（常在6～10年以上） • 出现持续性微量白蛋白尿（UAE20～200µg/min或30～300mg/24h） • 24小时白蛋白总量是金指标，随机尿样应作白蛋白/肌酐比值(ACR) • ACR意义相当于AER，敏感性90％，特异性84％，阈值：男性 2.5mg/mmol；女性 3.5mg/mmol

  17. T1DM：青春期后出现尿蛋白，合并视网膜病变。80％确诊T1DM：青春期后出现尿蛋白，合并视网膜病变。80％确诊 • T2DM：出现尿蛋白，合并典型神经病变，特别是体位性低血压，有利诊断 • T2DM：伴肾功能减退有下列情况亦有利诊断 • 肾影缩小相对出现晚 • 高血压难控制且对盐特别敏感 • 贫血出现较早

  18. DN鉴别诊断 • 肾淀粉样变性:偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色 • 膜增生性肾炎:有结节,常见不等量的系膜细胞插入呈双轨样改变 • 肥胖相关性肾病:无结节性病变 • 轻链沉积病:有结节,血清中存在异常单克隆免疫球蛋白

  19. DN鉴别诊断 • DN合并肾脏病变，可能是DN或非糖尿病性肾脏病变(NDRD) NDRD 肾活检证实 比例为10～85％，平均20～30％（ T1DM 5％ ； T2DM 30％ ） 病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理类型，在欧洲以MN常见，在亚洲以系膜增殖性肾炎和IgA肾病常见；继发性肾病，如狼疮性肾炎（LN）、乙肝病毒相关性肾炎、紫癜性肾炎、淀粉样肾病（RA）等也可见

  20. DN鉴别诊断 • NDRD临床表现 明显血尿及管型，病史＜10年 突然出现大量蛋白尿，但肾功能良好且DM病情稳定者 突然出现肾功能急骤恶化，特别是无持续性蛋白尿者 病史＜10年，出现肾脏病变而无视网膜病变 血清Ⅳ型胶原水平增高不明显

  21. 2型糖尿病肾活检指征 病史小于5年 无视网膜或周围神经病变

  22. 2型糖尿病伴微量白蛋白尿 53例肾活检结果（KI，1999，52（S63）：S40） • 正常或接近正常 41%（其中59%无视网膜病变） • 间质病变 33% • 典型糖尿病肾病 26%

  23. 2型糖尿病伴蛋白尿、无视网膜病变 93例肾活检结果（KI，2000，58：1919） • 糖尿病肾病 69% • 非糖尿病肾病（肾炎） 13% • 肾小球正常 18% 从人口统计学、临床和实验资料无法区分

  24. 2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、无视网膜病变2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征、无视网膜病变 76例肾活检结果(Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86) • 典型糖尿病肾病 22% • 糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 28% • 非糖尿病肾病 49%

  25. 2型糖尿病伴肾病综合征 18例肾活检结果（资料来源同上） • 糖尿病肾病（Scr 148-526umol/L） 28% • 糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 50% （IgA肾病、紫癜肾） • 非糖尿病肾病 22% （膜性肾病、微小病变各2例）

  26. 电镜：早期诊断DN的主要手段 • 基底膜增厚 • 系膜基质增多 • 足突融合 • 无电子致密物沉积

  27. 免疫荧光 • 常见IgG、纤维蛋白、白蛋白在肾小球毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见其他免疫球蛋白及补体成分 • 有无白蛋白同时沉积是鉴别要点

  28. 第三部分 危险因子分析

  29. 糖尿病肾病发生发展的危险因素 高血压 蛋白尿 肥胖 HbAIc 高脂血症 吸烟 基因多态性

  30. 高血压 • 1型糖尿病主要是舒张压升高。1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋白尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。 • 2型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时40%已有高血压，且半数无白蛋白尿。 • 血压高与GFR下降速度密切相关（MDRD研究），血压越低下降速度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血压直接传递至肾小球内。 • 自主神经病变，24h内血压变动较大 • 降血压没有最低值（阈值）。血压与效果之间非“J”曲线。血压低时生活质量好。

  31. 血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响 平均动脉压 MAP(mm Hg) 95 98 101 104 107 110 113 116 119 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 =0.69; P<0.05 r GFR (mL/min/year) 未治疗的 高血压 Untreated HTN 130/85 140/90

  32. 糖尿病高血压 • 高血压病人 • 95.6M patients • II型糖尿病病人 • 17.7 M patients 高血压的II型糖尿病病人15.1 M patients • CardioMonitor Data 1999 in 7 countries • US, UK, France, Germany, Italy, Spain, & Japan

  33. 蛋白尿 • 蛋白尿促进肾病进展（MDRD、REIN研究） • 伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍（BMJ，1987，294：1651） • 控制蛋白尿的阈值为0.6g/24h（KI，2001，59：702） • 降蛋白尿越快越好，REIN研究（Lancet，1999，354：352）

  34. 粘附因子 细胞因子 炎症因子 MCP-1 激活 NFKB RANTES 缺血 激活ET 肾脏损害 功能减退 进展加速 蛋白尿 血流动力学障碍 其他： 转铁蛋白——氧化应激 LDL oxLDL—动脉硬化 NH3—C5-9b—肾脏间质病变

  35. 肥 胖 肥胖病人伴有继发性局灶节段性肾小球硬化（FSGS），其中50%发展至终末期肾脏病（ESRD）。服ACEI后6-12月有降蛋白尿作用的逃逸现象，且与体重增加有关。 Praga对肥胖者患各种肾病伴蛋白尿进行前瞻性随机对照研究，其中半数为2型糖尿病。用低热量正常蛋白质饮食使体重降低基础值的4.1±3%，尿蛋白减少30%，肾小球滤过率（GFR）稳定。保持原有饮食习惯者蛋白尿增加，GFR降低。

  36. HbAlc • 1型糖尿病HbAlc中位数为9.2% HbAlc在下限者，ＧＦＲ下降率为１.５ml/min/yr 　　　 在上限者，ＧＦＲ下降率为６.１ml/min/yr • ２型糖尿病未证实控制血糖与GFR下降有关，但有一篇报告例外(NDT,1997,12:2015) • ２型糖尿病UKPDS研究显示，将HbAlc控制在7.0％比7.9％可明显降低微血管病的危险性

  37. 高脂血症 • 增加周围血管阻力 • 降低心排血量 • 损害内皮细胞功能 • LDL＞130mg/dl开始治疗，目标值＜100mg/dl • 1型和2型糖尿病单因素分析证实血胆固醇水平与糖尿病进展有关。多因素分析未能证实。

  38. 吸 烟 有报告吸烟促进尿蛋白增多和GFR下降

  39. ACE基因多态性 • DD型与糖尿病肾病发生发展有关。D等位基因比其他类型严重。10年内有95%进入ESRD，透析后死亡率高。1型糖尿病DD型用ACEI治疗无效。 • ID型与1、2型糖尿病并发肾病的敏感性无关，但可预示肾病的严重性及进展 • 糖尿病肾病DD、ID型易患冠心病

  40. 第四部分 • 预防策略和治疗 • 三级预防 • 饮食治疗

  41. 预 防 一级预防：治疗无白蛋白尿但具有危险因素的病人 二级预防：治疗具有发生糖尿病肾病的高危险因素—如微量白蛋白尿病人 三级预防：已有糖尿病肾病防止或延缓发展至ESRD

  42. 一级预防：控制血压和血糖

  43. 糖尿病与高血压 • 高血压并糖尿病 心血管病死亡率增加2倍以上 • 高血压死亡者 10%患有糖尿病 • 糖尿病患者 44%的死因与高血压有关 • 糖尿病并发症 35-75%与高血压有关

  44. 100 93 90 80 71 高血压患病率(%) 50 0 n=323 n=151 n=75 n=549 2型糖尿病患者高血压的患病率 蛋白尿正常 (UAE  30 mg/天) 微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天) 大量白蛋白尿 (UAE  300 mg/天) 所有患者 高血压定义为： 血压 ³140/90 mm Hg；UAE ：尿白蛋白排泄率 Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.

  45. 控制血压 UKPDS 38研究（BMJ 1998，317：703） 目的：严格控制血压是否减少糖尿病的合并症和死亡率 资料与方法：1148例高血压及2型糖尿病病人 严格控制血压组，BP 144/82±14/7mmHg Captopril 25-100mg/d（n=400）或Atenolol 50-100mg/d（n=358） 非严格控制血压组 BP 154/87 ±16/7mmHg（P＜0.0001） 不用ACEI或β-B（n=390） 结果：严格组6年后UAE≥50mg/L为20.3% 非严格组为28.5%（P=0.0085） 发生微量白蛋白尿的危险性降低29%（P=0.009） 发生蛋白尿的危险性降低39%（P=0.061） ACEI与β-B无差别

  46. 控制血压目标 • 血压正常偏高者135/85mmHg比120/80mmHg发生终末期肾衰危险性高两倍 • 血压超过130/85mmHg开始使用降压药 （Joint National Committee, JNC 提出） • 根据24h尿蛋白结果 >1g者 125/75mmHg MABP 92mmHg ≤1g者 130/80mmHg MABP 97mmHg （MDRD提出)

  47. 平均动脉压 (mm Hg) 98 100 102 104 106 108 110 0 r = 0.66; p < 0.05 -2 -4 GFR 下降 (ml/min/year) -6 -8 -10 目标血压越低，肾功能衰退越慢 对2型糖尿病肾病超过3年的研究结果 Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.

  48. 控制血糖 DCCT ：强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（150±30mg/dl），未达到126mg/dl，也与遗传因素有关 UKPDS： 严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的发生

  49. 英国前瞻性糖尿病研究 The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病 病人临床并发症的发生 评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果 病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、胰岛素或二甲双胍(仅肥胖病人)的治疗 5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选， 4209名被随机进行治疗，平均随访11年 目的 设计 病人

  50. 英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS) • 微白蛋白尿发生率下降33% • 临床蛋白尿发生率下降56% • 微血管并发症下降35%

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