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平成 19 年度 医薬品製造販売業・製造業講習会 - 第１部 - GVP ／製造業（ GMP 以外）. 平成２０年３月１１日 神奈川県保健福祉部薬務課. 本日の内容. 関係事務手続きについて 製造業（ＧＭＰ対象以外）の留意点につい ＧＶＰ査察事例について. ＧＶＰの概要 ＧＶＰ情報の収集及び提供のタイミング ＧＶＰ業務の委託 ＧＶＰ運用上の留意点. 関係事務手続きについて. 平成１９年６月１９日付け薬食発第０６１９００２号厚生労働省医薬食品局長通知「医薬品等の製造業の許可及び外国製造業者の認定の申請書に添付する様式等について」.
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平成19年度医薬品製造販売業・製造業講習会- 第１部 -GVP／製造業（GMP以外）平成19年度医薬品製造販売業・製造業講習会- 第１部 -GVP／製造業（GMP以外） 平成２０年３月１１日 神奈川県保健福祉部薬務課
本日の内容 • 関係事務手続きについて • 製造業（ＧＭＰ対象以外）の留意点につい • ＧＶＰ査察事例について • ＧＶＰの概要 • ＧＶＰ情報の収集及び提供のタイミング • ＧＶＰ業務の委託 • ＧＶＰ運用上の留意点
平成１９年６月１９日付け薬食発第０６１９００２号厚生労働省医薬食品局長通知「医薬品等の製造業の許可及び外国製造業者の認定の申請書に添付する様式等について」 平成１９年６月１９日付け薬食発第０６１９００２号厚生労働省医薬食品局長通知「医薬品等の製造業の許可及び外国製造業者の認定の申請書に添付する様式等について」 構造設備の概要一覧（１/２）
平成１９年６月１９日付け薬食発第０６１９００２号厚生労働省医薬食品局長通知「医薬品等の製造業の許可及び外国製造業者の認定の申請書に添付する様式等について」 平成１９年６月１９日付け薬食発第０６１９００２号厚生労働省医薬食品局長通知「医薬品等の製造業の許可及び外国製造業者の認定の申請書に添付する様式等について」 （注意） １ 「当該製造業者等の他の試験検査設備又は他の試験検査機関」欄は、次のとおり記載すること。 （略） （５） 当該製造業者の他の試験検査設備以外の他の試験検査機関を利用する場合は、その利用関係を証する書面を併せ添付すること。 （６） 「試験検査機関等の概要」、「試験検査室面積」、「試験検査設備・器具」欄については、当該試験検査設備又は試験検査機関について、許可を取得していること等により利用する試験検査に必要な設備及び器具を備えていることが担保できる場合は、図面の添付及び記載をしなくても差し支えないこと。 構造設備の概要一覧（２/２）
製造管理者について（１/２） 製造業者の義務 （薬事法第１７条第３項） • 医薬品の製造業者は、自ら薬剤師であってその製造を実地に管理する場合のほか、その製造を実地に管理させるために、製造所ごとに、薬剤師を置かなければならない。 （例外規定；生薬又は医療用ガス類を扱う場合は薬剤師以外の技術者） • 罰則：医薬品製造管理者の変更命令（第７３条） • 罰則：業務運営の改善命令（第７２条の３）、許可の取消し等（第７５条）、許可更新の拒否（第７６条）等
製造管理者について（２/２） 製造管理者の義務 （薬事法第１７条第４項で準用する第７条第３項・第８条第１項） • （製造所の）管理者は、その（製造所）以外の場所で業として薬局（製造所）の管理その他薬事に関する実務に従事する者であってはならない。 • （製造所の）管理者は、保健衛生上支障を生ずるおそれがないように、 ①その（製造所）に勤務する薬剤師その他の従業員を監督し、 ②その（製造所）の構造設備及び医薬品その他物品を管理し、③その（製造所）の業務につき、必要な注意をしなければならない。
管理者 管理者 旧輸入販売業の分置倉庫の取扱い（管理者の実地管理） 実地管理 （旧法） 許可のエリア 例：東京都内 例：神奈川県内 事務所 （試験・保管なし） 分置倉庫 （保管） ●輸入販売業の許可が必要（例示では都知事の許可） ○事務所で取得した輸入販売業許可の付属設備のため、個別許可不要 ※ 実地管理 （改正法） 許可のエリア 事務所 （試験・保管なし） 製造業（包装等区分） （保管・表示） ○製造業の許可不要 ○外部試験機関として製造業の付属設備になる場合はある ●製造業の許可が必要 （例示では神奈川県知事の許可） ※実地管理：①管理者の義務、②出荷判定（GMP・QMS）、③記録と保管、④その他
管理者 管理者 兼 総括製造販売責任者（品質保証責任者） 品質保証責任者 総括製造販売責任者 安全管理責任者 旧輸入販売業に係る管理者と総括製造販売責任者の兼務について 旧輸入販売業の事務所が製造販売業の許可を取得する際、当該事務所に勤務する総括製造販売責任者が品質保証責任者を兼務している場合には、製造業（包装等区分）の管理者と兼務することができる。（旧輸入販売業の運用を踏襲したもの。） ※（注意）兼務を認める条件あり 例：東京都内 例：神奈川県内 総括の業務 事務所 （保管なし） 製造販売業 主たる事務所 製造業（包装等区分） （保管・表示） 実地管理 実地管理 ※（条件①） 総括の業務と実地管理のいずれにも支障がない場合 ※（条件②） 製造販売業者と製造業者（包装等区分）が同一法人であり、専ら当該法人の製品のみを取り扱う場合
日本薬局方について • 日本薬局方は、薬事法第４１条により、医薬品の性状及び品質の適正を図るため、厚生労働大臣が薬事・食品衛生審議会の意見を聴いて定めた医薬品の規格基準書である • 今日に至るまで医薬品の開発、試験技術の向上に伴って改訂が重ねられ、現在では、第十五改正日本薬局方が公示されている • 日本薬局方の改正の際は、通知等に従い承認事項一部変更申請等の必要な措置を行うこと • 試験法が基準に合致しているかを確認すること 「日本薬局方」ホームページ http://www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/iyaku/yakkyoku/
ＧＰＭＳＰからＧＶＰ・ＧＰＳＰへ • 平成１７年４月１日の改正薬事法の施行に伴い、ＧＰＭＳＰ省令は適正使用情報の収集、検討及び安全確保措置の実施等に係る市販後安全対策に関する部分（ＧＶＰ省令）と、再審査・再調査資料の収集・作成のために実施する試験・調査に関する部分（ＧＰＳＰ省令）に分けられた • ＧＶＰ省令は製造販売業の許可要件であるが、ＧＰＳＰ省令は遵守事項となっている
① 副作用情報 感染症情報 医療関係者 GVP部門 苦情処理情報 医療事故情報 • 厚生労働省へ報告 • 使用上の注意、添付文書の改訂 • 製造販売の中止、製品の回収 • 緊急安全性情報の配布 • 製造販売承認事項変更 • 情報の集積 • その他 ② 学会・文献報告 不具合情報 その他 ③ Yes 厚生労働省・ 機構・都道府県 ＧＶＰ部門 No ④ 外国政府・外国法人 必要に応じ相互に連携 ⑤ 他の製造販売業者 Yes ＧＱＰ情報 ＧＱＰ部門 GQP部門 ⑥ No その他 • 製品の回収 • 製造販売承認事項変更 • 情報の集積 • その他 ※ ○数字： ＧＶＰ省令第７条第１項各号 Yes その他 他部門 ＧＶＰ業務の流れ 情報の収集 情報の分類 情報の検討・評価、措置の立案 措置の実施 安全確保措置 の実施 ＧＶＰ情報 品質確保措置 の実施
ＧＶＰ情報提供（確認）のタイミング • 日常的に評価するＧＶＰ情報 （※○数字：ＧＶＰ第７条第１項各号） ① 医療関係者からの情報 ③ 厚生労働省その他政府機関、都道府県及び(独)医薬品医療機器総合機構から直接寄せられた情報 ④ 外国政府、外国法人等から直接寄せられた情報 ⑤ 他の製造販売業者等からの情報 ⑥ その他安全管理情報 • 日常的又は定期的に評価するGVP情報 ③ 厚生労働省その他政府機関、都道府県及び(独)医薬品医療機器総合機構から入手する情報 ④ 外国政府、外国法人等から入手した情報 ⑥ その他安全管理情報 • 定期的に評価するGVP情報 ② 学会報告、文献報告その他研究報告に関する情報 ※ 安全管理責任者は、ＧＶＰ情報を相応するタイミング毎に評価し、適正に品質保証責任者に提供し、出荷判定につなげる必要がある。品質保証責任者から出荷判定者への情報提供についても同様。また、出荷判定者は、情報を適正に確認（記録）しなければならない。
ＧＶＰ情報の記録例 日常的 日常的／定期的 定期的 ※ 日々の結果をまとめ品責に連絡
製造管理者 実施責任者 受託安全管理実施責任者 製造管理部門 品質管理部門 安全管理業務受託者 社員 社員 支店・営業所 製造業 医療機関・消費者 安全確保業務の委託 製造販売業 主たる機能を有する事務所 総括製造販売責任者 品質保証責任者 安全管理責任者 ＧＱＰ ＧＶＰ
二 安全管理情報の解析 安全管理情報の検討に際して事前に安全管理情報を統計的に解析することなどを意味し、製造販売業者の責任で行われるべき安全確保措置の立案といった行為を含まない 三 安全管理情報の検討の結果に基づく必要な措置の実施 添付文書改訂に際しての医療機関に対する情報提供、回収に際しての医療機関からの製品の引き上げ等が該当する 四 収集した安全管理情報の保存その他の前各号に附帯する業務 収集した安全管理情報を他社に依頼して保管すること、収集した安全管理情報を他社に依頼してデータ入力することなどが該当する 平成１６年９月２２日付け薬食発第０９２２００５号厚生労働省医薬食品局長通知 安全確保業務の委託可能範囲 薬事法施行規則 第９７条 法第十八条第三項の厚生労働省令で定める業務は、次のとおりとする。 一 医薬品等の品質、有効性及び安全性に関する事項その他医薬品等の適正な使用のために必要な情報（以下この条において「安全管理情報」という。）の収集
二 委託安全確保業務を適正かつ円滑に遂行しうる能力を有する当該業務の実施に係る責任者（以下「委託安全管理実施責任者」という。）を置いていること二 委託安全確保業務を適正かつ円滑に遂行しうる能力を有する当該業務の実施に係る責任者（以下「委託安全管理実施責任者」という。）を置いていること 第二種医薬品製造販売業者適用除外 受託者に求められる要件 薬事法施行規則 第９８条の２第１項 製造販売業者が処方せん医薬品又は高度管理医療機器の製造販売後安全管理に係る業務のうち第九十七条第一号から第三号までに掲げる業務を委託する場合においては、当該業務を受託する者（以下「受託者」という。）は、次に掲げる要件を満たさなければならない。 一 委託する業務（以下「委託安全確保業務」という。）を適正かつ円滑に遂行しうる能力を有する者であること 三 委託安全確保業務に係る次項の手順書その他委託安全確保業務に必要な文書（以下この条において「製造販売後安全管理業務手順書等」という。）の写しを委託安全確保業務を行う事務所に備え付けていること
委託安全確保業務に係る手順書 要求事項 （薬事法施行規則第９７条第１号から第３号に掲げる業務を委託する場合） ※○数字：薬事法施行規則第９８条の２第２項各号
委託安全確保業務に係る契約書 要求事項 （薬事法施行規則第９７条第１号から第３号に掲げる業務を委託する場合） • 受託安全管理実施責任者による記録の作成及び安全管理責任者への報告 • 安全管理責任者による受託者の委託安全確保業務の確認及び記録の作成 • 安全管理責任者が改善の必要があると認めた場合の製造販売業者による指示 • 製造販売業者が指示を行った場合の措置の確認 • 受託者への必要な情報の提供 ※○数字：薬事法施行規則第９８条の２第３項各号
受託者に求められる要件 薬事法施行規則 第９８条の２第６項 製造販売業者は、処方せん医薬品又は高度管理医療機器の製造販売後安全管理に係る業務のうち第九十七条第四号に掲げる業務を委託する場合においては、当該委託安全確保業務を適正かつ円滑に遂行しうる能力を有する者に委託しなければならない。 要求事項 （薬事法施行規則第９７条第４号に掲げる業務を委託する場合） ※○数字：薬事法施行規則第９８条の２第６項各号
ＧＶＰ運用上の留意点 （１） 総括事項 • 具体的な運用に不備がみられることが多い。 • その運用にあたり、継続的及び普遍的に実施する必要があることから関係する手順書の作成を要求されているものであり、各社の実情に則した具体的な手順書を作成する必要がある。 （２） 個別事項 • 「医薬品、医薬部外品、化粧品及び医療機器の製造販売後安全管理の基準に関する適合性評価について」（平成１７年３月３日付け薬食安発第０３０３００１号厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知）にその運用がしめされているため参考とすること。
措置フロー • フローチャートで使用される記号
平成19年度医薬品製造販売業・製造業講習会- 第2部 -GQP／違反・回収事例平成19年度医薬品製造販売業・製造業講習会- 第2部 -GQP／違反・回収事例 平成20年3月11日（火） 神奈川県保健福祉部薬務課
本日の内容 • 製造販売業とは • 違反・回収事例について • ＧＱＰ省令運用の留意点（査察事例から）
1.製造販売業とは（1/4） ● 平成14年度改正薬事法の3つの改正ポイント • 医療機器の構造の複雑化や医療の高度化に対応し、各種の安全対策の充実を図る目的で、医療機器のリスクに応じたクラス分類制度を導入し、低リスクの医療機器に係る第三者認証制度の導入等を図ること。 • 「生物由来製品」の安全確保、感染リスクに応じた安全対策を推進し、製品の特性を踏まえた安全対策を講ずるため、生物由来製品につき法的な定義を置くとともに、生物由来製品および特定生物由来製品の2類型に分類することとし、その特性を踏まえた安全確保措置として、原材料採取、製造から市販後に至る各段階において、各種の上乗せ措置を実施すること。 • 企業の安全対策を強化し、国際整合性を踏まえた承認・許可制度を構築するため、元売行為と市販後安全対策に着目した許可体系を構築するとともに、元売承認制度の導入等承認制度の見直しを図ること。 （平成15年版厚生労働白書）
1.製造販売業とは（2/4） • 製品の全ての（最終的な）責任を持つ • 自らが製造所を持たなくてよい → 許可要件に構造設備基準はない • 許可要件（GQP・GVP） GQP：関係する全ての製造所等の品質管理を行い、 製品の品質保証を図る GVP：市販後の安全対策を図る
1.製造販売業とは（3/4） ● 製造販売業の責任の重さ ※製造販売業者・ 原薬製造業者は対象 • 薬事法第55条（販売、授与等の禁止） 第55条 第50条から前条（第54条）までの規定に触れる医薬品は、販売し、授与し、又は販売若しくは授与の目的で貯蔵し、若しくは陳列してはならない。 → 表示・添付文書等の記載義務違反 ２ 模造に係る医薬品、第13条の3の認定を受けていない製造所(外国にある製造所に限る。)において製造された医薬品、第13条第1項若しくは第6項の規定に違反して製造された医薬品又は第14条第1項若しくは第9項(第19条の2第5項において準用する場合を含む。)、第19条の2第4項若しくは第23条の2第1項若しくは第四項の規定に違反して製造販売をされた医薬品についても、前項と同様とする。 → ①模造医薬品、②未認定外国製造所製造品、③無許可（区分）製造所製造品、 ④未承認品、⑤未認証品 ※ その他の製造業者は通常は対象外（所有権移転がある場合には対象）
1.製造販売業とは（4/4） ● 製造販売業の責任の重さ ※製造販売業者・製造業者は全て対象 • 販売、製造等の禁止 第56条 次の各号のいずれかに該当する医薬品は、販売し、授与し、又は販売若しくは授与の目的で製造し、輸入し、貯蔵し、若しくは陳列してはならない。 ① 局方収載品であって、性状又は品質が局方に適合しないもの ② 成分・分量／性状・品質がその承認の内容と異なるもの ③ 承認不要医薬品・承認不要医療機器等（指定管理医療機器／体外診断用医薬品）であり基準があるものであって、その成分・分量／性状・品質がその基準に適合しないもの ④ 生物学的製剤基準・抗生物質医薬品基準・放射性医薬品基準の適用医薬品であって、その基準に適合しないもの ⑤ 不潔な物質、変質・変敗した物質からなるもの ⑥ 異物の混入・付着しているもの ⑦ 病原微生物その他疾病の原因物質等により汚染され、又は汚染されているおそれがあるもの ⑧ 着色のみを目的として、厚生労働省令で定めるタール色素以外のタール色素が使用されているもの
2.違反・回収事例について（1/2） • 平成18年違反取扱い件数（医薬品） 11件 不良品（誤表示に伴う承認規格） …製販・製造＊ 不良品（容器） …製販・製造＊ 生物学的原料基準違反 …製販・製造 異物混入（製品） …製販・製造 異物混入（原料由来） …製販・製造＊ 不正表示（虚偽・誤解） …製販 添付文書等記載不備 …製造（製販） 構造設備 …製造 管理者（管理義務違反） …製造 無許可製造販売 …製造（製販） 外国無認定製造所の製造品の販売 …製造（製販） ＊印：原料等製造所に起因するもの
2.違反・回収事例について（2/2） • 平成19年違反取扱い件数（医薬品） ６件 一部変更未承認品の製造販売（原料等規格） …製販・製造＊ 一部変更未承認品の製造（製造方法等） …製販・製造 不正表示（有効期限） …製販＊ 不正表示（製造番号） …製販 生物学的原料基準違反 …製販・製造＊ 承認前医薬品の広告（効能効果の標榜） …製造 • 平成20年違反取扱い件数（医薬品） 2件 不良品（承認規格） …製販・製造 不正表示（住所記載もれ） …製造 管理者（管理義務違反） …製造 ＊印：委託先製造所が直接の原因
3.GQP省令運用の留意点 －査察事例から－ (1)総括事項 (2)個別事項 ①組織 ②市場への出荷判定 ③取り決め／適正な製造管理及び品質管理の確認 ／変更管理 ④品質標準書と製品標準書 ⑤その他
３－(1)総括事項● 許可件数（神奈川県・H19.4.1現在）３－(1)総括事項● 許可件数（神奈川県・H19.4.1現在） ＊（ ）内数値：GMP・QMS対象施設
３－(1)総括事項● 平成19年度医薬品製造販売業の監視指導結果から 実施件数 ２０件 （新規2件）３－(1)総括事項● 平成19年度医薬品製造販売業の監視指導結果から 実施件数 ２０件 （新規2件） • 許可要件であるソフト面の基準（手順作成）に意識が強く、具体的な運用が適切に実施されていないことが多い。 • 違反、回収によりGQP・GVP違反となり、適正な改善がなされるまでの間、製品が再出荷できない場合がある。
３－(2)個別事項 ①-1 組織 ●組織に対する指摘事項 • 品質保証業務の業務量を適切に把握し、次の事項に留意した相応の品質保証部門を設置すること。また、会社組織において品質保証業務をシステム的（組織的）に実施することに留意すること。（組織図への反映を含む。） ① 品質保証部門は総括製造販売責任者の監督の下にあること。 ② 品質保証部門における業務を適正かつ円滑に遂行しうる能力を有する人員を十分に有すること。（品質保証責任者の他の業務との兼務は、品質保証業務の具体的な運用状況から判断し検討を要すること。また、品質保証業務は個人に依存するものでなく組織的に実施することに留意すること。） ③ 品質保証責任者は品質保証部門の責任者であること。
３-(2)個別事項 ①-2 組織 ●求められる体系図 ※ この体系図を組織図として手順書に記載している場合がありますが、実際の会社組織（関係部門、責任者等）が反映された組織図が必要です。なお、この体系図は概念を説明する場合には適当なモデルです。 ※ また、実際の組織が反映された場合には、教育訓練の対象、自己点検の対象が明確になります。
３-(2)個別事項 ①-3 組織 GVP部門？ GQP部門？ ●全ての部門を踏まえた組織図 ISO9000 責任・権限／文書化／組織周知 総括製造販売責任者？ 社長 製造部 薬事部 開発部 営業部 総務部 ●●工場 ●●工場 ●●支店 ●●支店 ●●支店 品質保証責任者？ 安全管理責任者？ ※ 品質保証業務を行う組織はどこか？ ※ 品質保証部門の責任者は品質保証責任者か？ ※ 品質保証責任者・安全管理責任者は販売部門から独立しているか？ ※ 総括製造販売責任者の位置づけは適切か？ ※GQP業務・GVP業務に関係する部門はどこか？ ※ 第2種であっても組織規模によりＧＶＰ部門の設置の検討を！
３－(2)個別事項 ①-4 組織 ISO9000 責任・権限／文書化／組織周知 ● 品質業務手順書等の作成（承認） • 品質管理業務手順書等は、原則として業務を行う役員が承認するか、或いは当該役員から適正に権限を委嘱された者が承認する。 • 特に、製造販売業者、品質保証部門、総括製造販売責任者、品質保証責任者の責任及び権限を明確に承認する必要がある。 （承認者） 総則 ← 代表者等 １次水準 ※ISO9000／13485で要求される文書管理を参考に、文書体系を構築することがよい。 ２次水準 手順 ← 責任者等 ３次水準 記録等 ← 〃
３－(2)個別事項 ②-１ 市場への出荷判定 ３－(2)個別事項 ②-１ 市場への出荷判定 • 市場への出荷判定は、 ① 当該製造所のGMP管理が適切であること、 ② a.当該製品に関する品質情報 及び b.安全管理情報に問題がないこと（当該ロットを含む。）、 ③ 当該ロットの製造が適切に行われたこと などを確認してロットごとに実施する必要があることから、これらを適正に確認し、出荷判定を行い、 その旨を記録すること。また、このことを踏まえた具体的な出荷判定の手順を適正に規定すること。 GQP事例集（2005年3月版）：Q9-05
３-(2)個別事項 ②-2 市場への出荷判定 製造管理者 （責任技術者） 品質管理部門 旧法下（GMP） 製造所からの出荷判定 ① ③ ③ ① ●製造所からの出荷判定 ② a 当該製品に関する品質情報（苦情等） ③当該ロットの製造が適切に行われたことの確認 ①当該製造所のGMP管理が適切であることの確認 製造管理 品質管理 当該ロット 製造記録 当該ロット 試験記録 適正な手順による製造 製造管理・製造衛生管理 自己点検・教育訓練 等 適正な手順による運用 出荷・苦情処理 回収 等 適正な手順による試験 試験検査（環境/校正点検/試薬管理等） 自己点検・教育訓練 等 医薬品製造所 ※ 製造所の出荷手順にはGMP管理に支障がないことを評価する規定が必要。 → 出荷・製造・試験記録の備考欄等へ特記事項として記録する。
