Malattie metaboliche innate

1. Malattie metaboliche innate

2. Cosa sono le malattie metaboliche • Errori del metabolismo • Frequenza of 1/200 o meno • Detection: screening o sintomi • Genetica: recessive, X-linked, mitochondriali, dominanti • Possono essere trattabili o no

3. Periodo dell’insorgenza iniziale • Neonatale (<28 giorni di età) • Infanzia (1 mese a 1 anno) • fanciullezza • Adolescenza • Adulta

4. Presentazione clinica • Alterazioni Neurologiche , convulsioni, coma • Compromissione di diversi organi • Acidosi • Iperammonemia • SIDS/ALTE apparent Life-Threatening Event (ALTE) and Sudden Infant Death Syndrome (SIDS): • Mancato sviluppo • Malformazioni • Disfunzioni renali o epatiche

5. Organomegalia • Anomalie ematologiche • Coinvolgimento degli arti • Regressione o ritardo nello sviluppo • Aggressione • Sintomi psichiatrici • Asintomatica

6. Pensare a una malattia metabolica se : • Insorgenza: Ore a Giorni • Con: • Scarsa alimentazione o vomito • Ipotonia / Ipertonia • Letargia -- Stupore-- Coma • convulsioni • Apnea, Tachipnea o Iperpnea • Odore inusuale (Urina, respiro, pelle, Cerume)

7. Approccio al neanato malato • considerare sempre la possibilità di una malattia metabolica • Test iniziali: gas nel sangue, Anioni, Glucosio, Chetoni, Ammonio, Lattato • Interrompere la dieta proteica • Prendere il massimo delle calorie dal glucosio • Test secondari : Amino Acidi nel plasma, Lattato/piruvato, Carnitina, Acidi organici nelle urine, Acido orotico

8. Diagnosi critica: coma,convulsioni, stress respiratorio, collasso cardiovascolare Test di laboratiro di base: glucosio, elettroliti Gas nel sangue arteioso, ammonia, urine Maggiori Anomalie ipoglicemia Acidosi metabolica Nessuna anomalia iperammonemia Chetosi

9. Principali anomalie Ossidazione acidi grassi (ciclo carnitina) Disordini metab. zuccheri Ipoglicemia Campioni critici sangue: insulina, GH, cortisolo 3OHB/AcAc, FFA, lattato Urina: acidi organici, Substanze riducenti Iperammonemia Difetti ciclo urea (ciclo carnitina) sangue: amino acidi Urina: acido orotico Campioni critici

10. Principali anomalie Acidosi metabolica Aciduria organica Acidosi lattica Sangue: amino acidi, lattato Urine: Acidi organici CSF (fluido cerebrospinale): lattato Campioni critici **Chetosi (DNPH) Urine a sciroppo d’acero Sangue: amino acidi Urina: Acidi organici Campioni critici Dinitrofenilidrazina (DNPH): test per la presenza di chetoacidi

11. Principali anomalie Nessuna anomalia Organica aciduria, Iperglicemia non chetotica, Sulfito ossidasi, Malattie da neurotrasmettitori Sangue: amino acidi, lattato Urine : acidi organici CSF: lattato, neurotrasmettitori Campioni critici

12. NKH :iperglicemia non chetotica GSD: glicogenosi FAO: ossidazione acidi grassi MSUD: urine a scirpoo d’acero Modified from J-M Saudubray, MMBID 2001

13. chetosi - Acidosi metabolica + acidosi Glucosio normale Ipoglicemia da digiuno Chetosi intermittente Chetosi permanente +epatomegalia Iperlatticidemia Post-prandiale -epatomegalia Gliocgenosi III,VI,IX Def. Gliocogeno sintetasi SCAD SCHAD Dieta ricca di MCT Difetti chetolisi Chetoacidosi (vedi acidosi) CHETOSI Ipoglicemia chetotica Difetti chetolisi SCHAD, MCAD Deficit glicogenosintetasi

14. Acidosi metabolica -chetosi +chetosi iperglicemia normoglicemia ipoglicemia Bassa/ norm NH3 Alta NH3 Lattato alto Lattato normale Lattato alto Lattato normale Lattato normale Lattato alto (epatomegalia) Gluocosio basso Gluocosio normale Difetti Gluconeogenesi Cat. Resp. (epatomegalia) Diabete Difetti chetolisi Difetto PDH GSD 1 glicogenosi tipo I PDH piruvico deidrogenasi PC piruvico carbossilasi KGD chetoglutarato deidrogenasi MCD carbossilasi multipla TCA ciclo ac. Tricarbossilici RTA acidosi tubulare renale ACIDOSI Gluocosio normale Difetti: PC KGDH Difetti cat. Resp. Aciduria Organia (PA,MMA,IVA) MSUD Defetti Chetolisi Aciduria organica Deficit SCAD RTA tipo I e II MMA PA IVA Difetti Metab FA G-6-P FBP

15. ACIDEMIA LATTICA 10< >30

16. IPERAMMONEMIA citrullina

17. Malattie metaboliche specifiche • Difetti del metabolismo degli zuccheri • Difetti del metabolismo degli amino acidi • Difetti del metabolismo degli acidi grassi • Difetti del metabolismo dei nucletidi • Difetti del metabolismo energetico • …………………………..

18. DIFETTI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI

19. GLICOGENOSI: difetti del metabolismo del glicogeno

20. GLICOGENOSI TIPO I: DEFICIENZA DI GLUCOSIO-6-FOSFATO FOSFATASI IPERLIPIDEMIA GLICOGENO ACIDI GRASSI IPOGLICEMIA Glucosio-6-P GLUCOSIO IPERURICEMIA piruvato ACIDO LATTICO IPERLATTICIDEMIA ACETIL-CoA Alanina Iperalaninemia C. kREBS

22. ACIDI GRASSI GLICOGENO 2 3 GLUCOSIO GLUCOSIO-6-FOSFATO GLUCONEOGENESI CHETO- GENESI Acido lattico Acido piruvico Acetil-CoA CORPI CHETONICI C. kREBS 2. FOSFORILASI E FOSFORILASI CHINASI B 3. ENZIMA DERAMIFICANTE Glicogenosi tipo III: deficit dell’enzima deramificante

23. Difetti del metabolismo del fruttosio • Fruttosuria essenziale • Intolleranza ereditaria al fruttosio • Deficit della fruttosio 1,6-difosfatasi

25. GLICOGENO Blocco della glicogenolisi epatica G-1-P G-6-P F-6-P sorbitolo (Molto attiva) Blocco della gluconeogenesi fruttochinasi F-1,6-dP F-1-P fruttosio ADP DHA-P Aldolasi B ATP GAH-3-P GAH ATP 1,3-dPGA GTP Pi AMP deaminasi piruvato IMP AMP GTP e Pi vengono sequestrati; Diminuisce l’inibizione su AMP deaminasi; Aumenta demolizione di IMP e Acido urico Acido urico Intolleranza ereditaria al fruttosio: deficit dell’alodolasi B

26. Difetti del metabolimso del galattosio: defcit della galattochinasi deficit della galattosio-1-fosfato-uridiltrasferasi galattitolo Aldoso reduttasi

27. Difetti del metabolismo energetico • Difetti del metabolismo del piruvato e ciclo di Krebs • Difetti dell’ossidazione degli acidi grassi • Difetti della catena respiratoria

28. Membrane mit. esterna CPT I Acil-CoA carnitina acilcarnitina CACT Membrana mit. Int. CPT II carnitina acilcarnitina CoASH Acil-CoA ß-osidazione Acil-CoA DH Trasferimento di elettroni 3-OH acil-CoA DH Difetti ossidazione acidi grassi 1 2 3 4 Acetil-CoA Corpi chetonici

29. Pazienti con il deficit della traslocasi • ipoglicemia • ipochetosi • -iperammonemia • -aciduria dicarbossilica • diminuzione della carnitina libera • aumento della carnitina esterificata • debolezza muscolare • episodi di coma indotti da digiuno • aritmia cardiaca (aumento delle acilcarnitine) • epatomegalia • diminuzione dell’attività del trasportatore della carnitina • diminuzione dell’ossidazione degli acidi grassi • attività normaledella CPT I e della CPT II • attività normale degli enzimi di b-ossidazione

30. Ipochetosi: scarsa prduzione di corpi chetonici Aciduria dicarbossilica: ossidazione di alcuni acidi grassi Iperammonemia: la diminuzione di acetil CoA porta alla diminuzione di acetil-glutammato, attivatore allosterico della carbamilfosfato sintetasi Ipoglicemia: rapida diminuzione del glicogeno mancata attivazione della gluconeogenesi Il deficit della CPT II e in parte della CPT I provoca gli stessi problemi del deficit della traslocasi della carnitina

31. Diefetti del metabolimo degli amino acidi • Iperfenilalaninemie e fenilchetonuria (PKU) • Tirosinemie • alcaptonuria

32. Fenilalanina Fenilpyruvico ac. Fenilketonuria (Fenilalanina idrossilasi) Tirosina Dopa Dopamina (Tirosinasi idrossilasi) Tirosinemia II (Tirosina aminotransferasi) Paraidrossi Feenilpiruvico ac. (Paraidrossi fenilpyruvico ossidasi) Omogentisico ac. Alkaptonuria (Omogentisico acid ossidasi) Maleilacetoacetico ac Fumarilacetoacetico ac Tirosinemia I (Fumarilacetoacetato idrossilasi) Fumarico ac. + Acetoacetico ac. albinismo Metabolismo della fenilalanina e tirosina

35. Aciduria organica degli amino acidi a catena ramificata (malattie delle urione a sciroppo d’acero) Blocco delle deidrogenasi Aciduria isovalerica (IVA) Aciduria propionica (PA) Aciduria metilmalonica (MMA)

36. Difetti del ciclo dell’urea

37. Iperammonemia • Intervallo normale • Neonati 64 - 107 mmol/L • Adulti 13 - 34 mmol/L • Presentazione neonatale • Letargia, Anoressia, Vomito, Apnea, convulsioni, Coma, spesso fatale • Infantile • --ritardo sviluppo,convulsioni, Atassia, Epatomegalia, Atrofia cerebrale • Stress/Febbre/

38. Defcit conc.aa. Ac orotico Deficienza della carbamilfosfato sintetasi glutamina N alanina citrullina arginina Deficienza della ornitina transcarbamilasi glutamina alanina citrullina arginina Deficienza della argininsuccinico sintetasi citrullina (citrullinemia) arginina Deficinenza della argininsuccinico liasi citrullina (aciduria argininsuccinica) acido arginsuccinico arginina Deficienza della arginasi arginina (iperargininemia) Deficienza dellaN-acetilglutammato glutamina Sintetatsi Alanina N

39. Riutilizzazione e catabolismo delle basi puriniche e pirimidiniche blue-catabolismo rosso-vie di recupero

40. Disordini del metabolismo delle Purine • Sindrome di Lesch-Nyhan • Deficiencineza della Ipoxantina-Guanina Fosforibosiltransferasi (HGPRT) • Accumulo di acido urico • Sintomi SNC: movementi incontrollati, spasticità, self-mutilazione • Deficienza dell’Adenosina Deaminasi (ADA) • Perdita della funzione delle cellule B e T; grave compromissione del sistema immunitario

41. Disordini del metabolismo delle Purine Lesch-Nyhan Syndrome:Severe HGPRT deficiency In addition to symptoms of gout, patients display severe behavioral disorders, learning disorder, aggressiveness and hostility, including self-directed. Patients must be restrained to prevent self-mutilation. Reason for the behavioral disorder is unknown. X-linked trait (HGPRT gene is on X chromosome). Severe combined immune deficiency (SCID):lack of adenosine deaminase (ADA). Lack of ADA causes accumulation of deoxyadenosine. Immune cells, which have potent salvage pathways, accumulate dATP, which blocks production of other dNTPs by its action on ribonucleotide reductase. Immune cells can’t replicate their DNA, and thus can’t mount an immune response.

42. ADA (adenosine deaminase) • Catalizza la deaminazione di adenosina e desossiadenosina in inosina e desossiinosina • Mutazioni nel gene dell’ADA causano immunodeficienza (SCID, Severe Combined Immunodeficiency): virtualmente assente attivita’ di linfociti B e T • Cure possibili: trapianto di midollo, somministrazione di PEG-ADA bovina

43. Trial clinico per deficit ADA

44. Trial clinico per deficit ADA L’espressione di ADA persiste a 12 anni dalla prima infusione di cellule modificate in una delle 2 pazienti trattate: 20% dei linfociti esprimono ancora ADA La 2a paziente ha invece sviluppato anticorpi contro componenti del sistema di infezione (FCS) e ha perso i linfociti trasdotti e l’espressione di ADA

45. Restraints used to prevent self-mutilation in Lesch-Nyhan patients.

46. HGPRT Deficiency

47. Mitochondrial Disorders