Ormonoterapia adiuvante nel carcinoma mammario postmenopausale: stato dell’arte

1. Ormonoterapia adiuvante nel carcinoma mammario postmenopausale: stato dell’arte Ormonoterapia adiuvante nel carcinoma mammario postmenopausale: stato dell’arte Enrico Aitini L’Aquila settembre 2003

2. Early breast cancer trialist’s collaborative group(Lancet, May 1998) Ha valutato i risultati ottenuti nel corso di 10 anni in 55 trials randomizzati sul trattamento adiuvante con Tamoxifen in 37000 donne di 15 Paesi.

3. Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (I) Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group Tamoxifen given for approximately five years after surgery to patients with early, estrogen-receptor-positive breast cancer is the current standard of care worldwide. Lancet May 1998

4. Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (II) Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group This approach reduces the risk of death by about 25%*, a reduction that translates into an absolute improvement in 10-year survival of more than 10% for patients N+ and 5% for patients N- Lancet May 1998

5. Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (III) Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group * TAM in adiuvante riduce rischio relativo di morte del 25%** (rischio assoluto = 10% N+ “ “ 5% N-) ** sottostima? Lancet May 1998

6. Early Breast Cancer - Trialists’Collaborative Group (IV) Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group Questo risultato si traduce in molte migliaia di vite salvate ogni anno e costituisce uno dei più importanti successi nella storia dell’oncologia medica…

7. La storia è dunque finita? La storia è dunque finita?

8. La storia continua… La storia continua… • 25 Annual San Antonio • Breast Cancer Symposium • (December 2002) • Primary Therapy of Early • Breast Cancer • (St Gallen, March 2003)

9. Ormonoterapia adiuvante in postmenopausa: quesiti • A quali pazienti? • Con tamoxifen o altri SERMs? • Per quanti anni? • In combinazione con chemioterapia? • Quale ‘timing’? • Quale rapporto tra TAM e HER-2/neu? • Quale ruolo per gli inibitori dell’aromatasi?

10. NIH Consensus Conference, 2000 Ormonoterapia adiuvante • Tamoxifen raccomandato nelle pazienti con tumori a recettori per estrogeni e/o progesterone positivi o sconosciuti. • NON indicazione al trattamento adiuvante con Tamoxifen nelle pazienti con recettori negativi.

11. St. Gallen Consensus Conference 2001 Ormonoterapia adiuvante • Tamoxifen NON indicato nelle pazienti con tumori RE – e può risultare perfino dannoso se somministrato in associazione a chemioterapia. • Non identificato un VALORE SOGLIA per la positività dei RE: anche un basso numero di cellule positive (1%) identifica tumori che presentano in qualche misura una risposta alla terapia ormonale  valore soglia ragionevole: circa il 10% di cellule positive per entrambi i recettori.

12. St. Gallen Consensus Conference 2003 • RECETTORI ORMONALI • Testing • Dosaggio PgR • Riportare la % di positività, non solo la categoria  Quantificare

13. Pagani O et al (IBCSG) Pagani O et al (IBCSG) Randomized comparison of adjuvant toremifene versus tamoxifen for postmenopausal women with node-positive and estrogen receptor-positive early stage breast cancer ASCO May 2003

14. TamoxifenversusRaloxifene Tra i SERMs, probabilmente, il confronto attuale più interessante riguarda: TamoxifenversusRaloxifene (studio di prevenzione NSABP – P 2) STAR trial

15. TAM in terapia adiuvante TAM in terapia adiuvante Quanti anni?

16. Early breast cancer trialist’s collaborative group (Lancet 1998) • E’ stato confermato che il trattamento per 5 anni consente di ottenere migliori benefici rispetto al trattamento per 1 o 2 anni. • E’ stato rilevato che la notevole differenza tra la riduzione delle ricadute con 5 anni di terapie rispetto a 1 o 2 anni non è influenzata in maniera significativa dallo stato linfonodale, dalla contemporanea chemioterapia, dall’età e dallo stato menopausale. • Il trattamento oltre i 5 anni è tuttora oggetto di discussione.

17. Fornander T et al Stockholm, Sweden Fornander T et al Stockholm, Sweden Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: occurrence of new primary cancers Lancet, January 1989

18. Fisher B et al (NSABP-B14) (I) Fisher B et al (NSABP-B14) Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph-nodes and estrogen receptor positive tumors J Natl Cancer Inst May 1996

19. Fisher B et al (NSABP-B14) (II) Fisher B et al (NSABP-B14) Lo studio fu interrotto perché nel gruppo ‘more than five years’ si osservò un incremento di tossicità dovuta a patologia tromboembolica, carcinomi endometriali e ictus, a fronte di nessun vantaggio in ricaduta e sopravvivenza (pz N- RE+) 5 years STOP

20. Altri due studi randomizzati SCTB e ECOG-E 4181 hanno valutato dopo 5 anni di Tamoxifene la sospensione del trattamento verso la prosecuzione per altri 5 anni. • Nessun beneficio con la somministrazione prolungata ma: - inadeguata dimensione del campione E’ necessario un più lungo follow-up. In attesa risultati dello studio ATLAS* *Adjuvant Tamoxifen Long Against Short.

21. CT + Tamoxifen vs Tamoxifen

22. TIMING Tamoxifene 1477 donne postmenopausa; RE+; LFN+ CAF + Tamoxifene CAF  Tamoxifene Tamoxifene Vantaggio significativo in DFS a 8,5 anni per trattamento sequenziale R Albain KS, ASCO 2002

23. St. Gallen Consensus Conference 2003 Ormonoterapia adiuvante • Timing Tamoxifene in sequenza al termine della Chemioterapia “Standard of care”

24. HER 2/neu e Tamoxifen HER 2/neu e Tamoxifen ?

25. Interazione tra HER 2 e recettori per gli estrogeni Diversi studi segnalano che i tumori della mammella HER2 + presentano resistenza all’ormonoterapia adiuvante con TAM. Una parola definitiva?

26. HER2 status as a predictor of response to hormonal therapy 1° EIA = enzyme immunoassay IHC = immunohistochemistry

27. HER2 status as a predictor of response to hormonal therapy 2° ELISA = enzyme-linked immunosorption assay IHC = immunohistochemistry

28. Twenty-year results of the Naples GUN randomized trial De Placido S Napoli Twenty-year results of the Naples GUN randomized trial: predictive factors of adjuvant tamoxifen efficacy in early breast cancer Clin Cancer Res March 2003

29. Biological markers assayed De Placido S Napoli • Biological markers assayed: • estrogen ++ • progesteron ++ • prolactine receptors --- • microvessel count --- • S-phase fraction --- • tumor ploidy --- • epidermal growth factor receptor --- • HER2 +

30. Qualcosa di nuovo oltre il tamoxifen? Qualcosa di nuovo oltre il tamoxifen?

31. Aromatase inhibitors come of age Dowsett M London UK Aromatase inhibitors come of age Annals of Oncology July 1997

32. Studio ATAC, Lancet 2002 • Anastrozolo • Tamoxifene • Alone • or inCombination • Pazienti in postmenopausa • RE + o sconosciuti

33. ATAC: disegno dello studio Trattamento primario standard: Chirurgia  RT  CT Anastrozolo 1 mg + Placebo Tamoxifen20 mg + Placebo Anastrozolo1 mg + Tamoxifen20 mg Follow-up • Obiettivi dello studio: • DFS • Tollerabilità ed eventi avversi

34. % libera da ricaduta a 4 anni: 92.2% 89.6% Confronto risultati ATAC con la metanalisi EBCTCG del 1995* pazienti con recettori positivi e con età> 50 anni 100 90 % stimata senza ricaduta 80 70 0 years 0 1 2 3 4 5+ Controllo (EBCTCG) Tam (EBCTCG) Anastrozolo (ATAC) * Lancet 1998;351: 1451–1467 Tam (ATAC)

35. Tollerabilità - Eventi avversi pre-definiti (I) A vantaggio di Anastrozolo Anastrozolo Tam (n=3092) (n=3093) N % N % Eventi tromboembolici venosi 68 (2.2) 116 (3.8) Ischemie cerebrovascolari 34 (1.1) 70 (2.3) Ca. endometriale 3* (0.1) 15 (0.7) Sanquinamento vaginale 147 (4.8) 270 (8.7) Perdite vaginali 94 (3.0) 378 (12.2) Vampate di calore 1082 (35.0) 1246 (40.3) * Escluse la pazienti isterectomizzate prima dell’inizio dello studio

36. Tollerabilità - Eventi avversi pre-definiti (II) A vantaggio di Tam Anastrozolo Tam (n=3092) (n=3093) N % N % Disordini muscoloscheletrici 936 (30.3) 732 (23.7) Fratture 219 (7.1) 137 (4.4)

37. ATAC: Risultati dello studio • Anastrozolo si è dimostrato, dopo 4 anni di follow-up mediano, superiore al Tamoxifen sia in termini di efficacia clinica che di tollerabilità. • Una completa analisi dei rischi/benefici sarà possibile dopo un follow-up più lungo e dovrà tenere in particolare considerazione la densità minerale ossea.

38. St. Gallen Consensus Conference 2003 Anastrozolofarmaco alternativo alTamoxifenper tutte le pazienti inpostmenopausa con recettori ormonali positivi se • Controindicazioni al Tamoxifen • Scarsa tolleranza al Tamoxifen

39. Anastrazole as adjuvant therapy for early-stage breast cancer Buzard A MD Anderson Anastrazole as adjuvant therapy for early-stage breast cancer: implications of the ATAC trial Clin breast cancer April 2003

40. …new adjuvant trials are currently using anastrazole in the control arm… Buzard A MD Anderson “…new adjuvant trials are currently using anastrazole in the control arm…” Clin breast cancer April 2003

41. Meeting highlights Goldhirsch A et al IBCSG Meeting highlights: update international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer J Clin Oncol Sept 2003

42. Definition of risk categories Definition of risk categories (patients node negative) Minimal risk: ER and /or PgR expressed *pT </= 2 cm *Grade 1 *Age >/= 35 years Average risk ER and /or PgR expressed ** pT > 2 cm ** Grade 2 – 3 ** Age < 35 years * = all; ** at least one;

43. Adjuvant systemic treatment for patients with operable breast cancer Adjuvant systemic treatment for patients with operable breast cancer (endocrine-responsive disease) Node-negative disease (minimal risk) Tamoxifen or none Node-negative disease (average risk) Tamoxifen or chemotherapy > tamoxifen Chemotherapy > tamoxifen or tamoxifen Node-positive disease

44. Immagine (I)