Çocukluk çağı tüberkülozunda neredeyiz? Tedavide zorluklar, yenilikler

1. Çocukluk çağı tüberkülozunda neredeyiz?Tedavide zorluklar, yenilikler Dr Uğur Özçelik Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bölümü

2. Dünyada çocukluk çağı tüberkülozu • 2004’de 8.9 milyon yeni vakanın olduğu ve bunların yaklaşık 1 milyonunu çocukların oluşturduğu; bu çocukların %75’nin tb en sık görüldüğü 22 ülkeden olduğu bildirilmiştir. • Gelişmiş ülkelerde çocuk tb. Tüm vakaların %5’ni oluştururken; gelişmekte olan ülkelerde bu oran %20’lere varır (Güney Afrika’da 1 yaş altındaki çocuklarda 250/100.000, 1-14 yaşta 68/100.000) (WHO. Global tuberculosis report 2005)

3. Türkiye’de çocukluk çağı tüberkülozu • Türkiye’de tüm tb vakalarının % 6’sı 0-14 yaş arasındaki çocuklarda görülüyor. • Türkiye’de çocuk ölüm nedenleri arasında 8. sırada. (T.C Sağlık Bakanlığı verileri).

4. Tüberküloz bakımında uluslararası standartlar (International standarts for tuberculosis care-ISTC)-Tedavi standartları • Tüberküloz tedavisi yapan kişi bunun bir halk sağlığı sorunu olduğunu bilmeli. Sadece uygun tedavi rejimini reçete etmekle kalmamalı, tedavi bitene kadar tedaviye uyumundan sorumlu olmalı. • Daha önce tb tedavisi almamış kişiler (HIV dahil) öncelikli olarak uluslararası kabul edilmiş biyoyararlanımı iyi bilinen ilk basamak tedaviyi kullanmalı. Bu tedavi en az 6 ay olmalı (İlk 2 ay başlangıç, 4 ay idame tedavisi). www.worldcarecouncil.org

5. Tüberküloz bakımında uluslararası standartlar (International standarts for tuberculosis care-ISTC)-Tedavi standartları • Tedavi hasta merkezli olmalı. Hastanın ihtiyaçlarına göre düzenlenmeli ve hastanın ve sağlık sisteminin özelliklerine göre düzenlenecek DGT’yi de içermeli. • Her hasta tedaviye yanıt açısından izlenmeli. En az iki kez olmak üzere tercihan tedavinin 2. Ayında, 5 ayında ve sonunda balgam kültürü ile değerlendirilmeli. Çocuklarda ve akciğer dışı tb’da izlem klinik olarak yapılmalı. Radyolojik izlem genellikle gereksizdir ve yanıltıcı olabilir. www.worldcarecouncil.org

6. Tüberküloz bakımında uluslararası standartlar (International standarts for tuberculosis care-ISTC)-Tedavi standartları • Verilen tüm ilaçların yazılı kaydı olmalı. Her hastada bakteriyolojik yanıt ve yan etkiler izlenmeli. • HIV’in yaygın olduğu ülkelerde tüm tb vakalarına HIV testi yapılmalı. Yaygın olmadığı ülkelerde HIV düşündüren bulguları olanlara ve HIV ile karşılaşma riski yüksek olanlara yapılmalı. • HIV olanlarda antiretroviral ilaçların başlama endikasyonu varsa; bu konuda deneyimli bir uzman tarafından ilaç düzenlemesi yapılmalı, tb ilaçlarının başlaması geçiktirilmemeli. www.worldcarecouncil.org

7. Tüberküloz bakımında uluslararası standartlar (International standarts for tuberculosis care-ISTC)-Tedavi standartları • Daha önce ilaç kullanma öyküsü, ilaça dirençli kaynak vaka ile karşılaşma öyküsü, toplumdaki direnç oranlarında yükseklik gibi faktörler ile bilgi her hastada araştırılmalı. Tedaviye yanıtı olmayan veya daha önce ilaç kullanan hastalarda ilaç direnci yönünde değerlendirilmeli, bu hastalarda H, R, E direnç testleri yapılmalı. www.worldcarecouncil.org

8. Tüberküloz bakımında uluslararası standartlar (International standarts for tuberculosis care-ISTC)-Tedavi standartları • İlaç direnci olanlar, özellikle ÇİD olanlar en az duyarlı olduğu 4 ilaçla, 18 ay ve üzeri sürede tedavi edilmeli. Uyum için hasta merkezli bir izlem yapılmalı. ÇİD tb konusunda deneyimli merkezlerin görüşleri alınmalı.

9. ERS-Çocuklarda tüberküloz tedavisi • Akciğer tüberkülozu2 ay süre ile; HRZ (hergün) 4 ay: HR (hergün veya haftada 2 veya 3 gün) • Akciğer dışı tüberkülozda tedaviMenenjit ve kemik tüberkülozunda 2 ay: HRZ+E veya SM 7-10 ay: HR (ERS Task Force. Eur Respir J 1999;14:978-992)

10. ATS-CDC-IDSA Çocuklarda tüberküloz tedavisi • Çocukluk çağı akciğer tüberkülozunda tedavi; 2 ay süre ile; HRZ (hergün) 4 ay: HR (hergün veya haftada 2 veya 3 gün) (ATS, CDC,IDSA Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:603-662)

11. ATS-CDC-IDSA Çocuklarda tüberküloz tedavisi • Akciğer dışı tüberkülozlarda tedavi;Miliyer ve menenjit tüberküloz dışındaki diğer organ ve sistem tüberkülozlarında aynı tedavi uygulanır. • Miliyer ve menenjit tüberkülozda tedavi2 ay: HRZ+E veya SM 10 ay: HR(ATS, CDC,IDSA Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:603-662)

12. DSÖ- 2006 Çocuklarda Tb tedavisi (WHO/HTM/TB,2006)

13. TC. Sağlık BakanlığıÇocuklarda tüberküloz tedavisi • Çocuklarda akciğer tüberkülozundabaşlangıçta 2 ay HRZ; 4 ay HR. • Balgam yayması pozitif veya kaviter akciğer tüberkülozunda 2 ay HRZE(S), 4 ay HR. TC. Sağlık Bakanlığı VSDB. Türkiye’de tüberkülozun kontrolü için başvuru kitabı, 2003

14. Çocukluk çağı akciğer tüberkülozunda önerilen tedavi rejimi ile tedaviye uyum gösteren hastalarda tedavi başarısı birçok yayında %95-98 olarak saptanmıştır. • İlaçların direkt gözlem altında uygulanması ile bu %98-100’e çıkmıştır.

15. Çocuklarda önerilen ilk grup ilaç dozları

16. Çocuklarda önerilen ikinci grup ilaç dozları

17. Çocuklarda önerilen ikinci grup ilaç dozları

18. Tüberküloz ilaçları ve çocuklar • Tüberküloz ilaçları genellikle çocuk formunda olmadığından çok ayrıntılı tarif edilmeli, uygun doz ayarları yapılmalı. • Çocuklar, özellikle küçük çocuklarda ilaç serum konsantrasyonları genellikle daha düşük, daha yüksek doz ilaç önerilir (Etambutol, Pirazinamid, Izoniazid). • Çocuklar ilaçları iyi tolere ederler. Pediatr Respir Rev 2007:8:134

19. Tüberküloz ilaçları ve çocuklar • İlaç yan etkileri daha az görülür. • Gastrointestinal emilimlerinin daha fazla olması nedeni ile ilaçların hepsinin birden sabah aç karına alınması önerilir. • İlaçların hergün verilmesi ile aralıklı (intermittant) verilmesi arasında etkinlik arasında fark yok. DSÖ hafif vakalarda haftada 3 gün olarak öneriyor.

20. Tedavide kortikosteroidlerin kullanımı • Çocukluk çağındaki tüberküloz hastalığında kortikosteroidler 1-2 mg/kg prednizolona eş değer dozlarda başlanır. 4-8 hafta içerisinde azaltılarak kesilir.

21. Tedavide kortikosteroidlerin kullanıldığı durumlar *Menenjit tüberküloz *Miliyer tüberküloz *Tüberküloz perikardit *Peribronşiyal ve endobronşial tüberküloz(Arch Dis Child 1990;65:1222; Pediatr Infect Dis J 1991;10:179; Annals of Trop Pediatr 2001;21:299-305; Pediatrics 1958;22:1074,Clin Infect Dis 1997;25:872-887, Lancet 1988; ii:759-763)

22. Dirençli tüberküloz • Primer ilaç direnci: Basili aldığında ilaç (lara) dirençli • Sekonder ilaç direnci: Tedavi sırasında ilaç (lara) gelişen direnç • Çok ilaca dirençli tüberküloz (ÇİD-MDR) en az Izoniazid ve Rifampisin’e direnç • XDR tüberküloz:Ayrıca Florokinolonlar ve parenteral formlardan (Amikasin, Kanamisin, Kapreomisin) en az birine direnç olması

23. Çocuklarda dirençli tüberküloz • Çocuklarda sekonder direnç basil sayısı az olduğu için düşük. • Daha önce tüberküloz tedavisi alan çocuklarda izoniazid direnci, almayanlardan farklı bulunmamış. • İlaç tedavisinin planlanmasında çocuğun basili aldığı erişkin hasta biliniyorsa onun basil kültür ve ilaç direnci sonuçlarından faydalanılır. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;26:203

24. Çocuklarda dirençli tüberküloz • Güney Afrika’da 2003-2005 yılları arasında karşılaştırmada çocuklarda ÇİD tüberkülozda artma olmazken (%5.3), izoniazid direnci %6.9’dan %12.8’e çıkmış. (Acta Pediatr 2006;95:523) • ÇİD tüberküloz gösteren çocuklarda tedavi başarısı yüksek, ilaçları iyi tolere ediyorlar.(Peru 16 çocuk ÇİD/700 toplam ÇİD).(Int J Tuberc Lung Dis 2003;7:637)

25. Türkiye’de çocuklarda ÇİD • Türkiye 2006 yılı toplam 20.526 tüberküloz olgusunun 4.846’sına ilaç direnç testleri yapılmış. ÇİD Tb 249 vakada (%5.1) • Türkiye 2006 yılı toplam 20.526 tüberküloz olgusunun 1.776’sı 0-16 yaş arasında (%8.65). Bunlar arasında 153’ne ilaç direnç testi yapılmış. ÇİD Tb 4 vakada tanımlanmış (%2.6) (TC. Sağlık bakanlığı, VSDB verileri)

26. ÇİD tüberküloz • ÇİD tüberkülozlu erişkin ile temasda bulunan çocuklar • Tedavi başarısızlığı olan, tekrar tedavi alan veya kronik hastalığı olan erişkin ile teması olan çocuklar • Tedaviyi düzenli almasına karşın tedaviye yanıtı yetersiz olan veya relaps olan çocuklar • Çocuğun bulunduğu ortamda ÇİD çok yaygın ise ÇİD tüberküloz düşünülmelidir

27. ÇİD tüberküloz • Hastada dirençli tüberküloz düşünülüyorsa başlangıç tedavisi ilaç direnç sonuçları çıkana dek 4’lü tedavi ile başlanır. • Dirençli tüberküloz vakalarının bu konuda deneyimli bir merkezde hastanın daha önce aldığı tedaviler ve direnç sonuçları göz önüne alınarak yapılması gerekir.

28. Tüberküloz tedavisi sırasında izlem • Tüberküloz tedavisine uyumun izlenmesi • Tedavinin yan etkilerinin izlenmesi • Tedaviye yanıtın izlenmesi

29. Tedaviye uyum önemli bir sorun • Malawi 2739 çocuk;%45 tedaviyi tamamlamış%35 izlem sonuçları yok %17’si ölmüş (çoğu 5 yaş altı)Int J Tuberc Lung Dis 2002:6:424

30. Tedaviye uyum-Türkiye verileri • 2005 yılı toplam 20.197 Tb olgusunda tedaviyi terk (%5.43) • 2005 yılı toplam 0-16 yaş 1808 olguda (%6.20)

31. Tüberküloz tedavisi sırasında tedaviye uyumun izlenmesi • Tedavinin direkt gözlem altında (DGT) uygulanması tedavi başarısını artırır. Sağlık personeli ile bu sağlanamıyorsa aile bireylerinden sadece birinin bu işle ilgilenmesi sağlanmalıdır. • DGT bir sağlık personeli ile yapılamıyorsa ailede tedaviyi veren kişiye tedavi hakkında ayrıntılı bilgi verilmeli (dozlar, yan etkiler, tedavi süresi) ve hasta yakın izlenmelidir.

32. Çocuklarda DGT • Hindistan’da 1098 DGT uygulanan çocuk retrospektif değerlendirilmiş Vakalar Kür oranı *Yeni vakalar %87.7 %92.4 *Yeniden tedavi edilenler%3 % 92 Int J Tuberc Lung Dis 2008;12:74

33. Tüberküloz tedavisi sırasında tedaviye uyumun izlenmesi • Tedaviye ara verilmişse tedavinin hangi döneminde olunduğuna ve tedavinin kesilme süresine göre tedavi süresi yeniden belirlenir. • Genellikle 2 aydan fazla olan kesintilerde tedaviye yeniden başlanır; daha az kesintilerde kesinti süresi tedavi süresine eklenir.

34. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçların yan etkileri • İzoniazid Hepatotoksisite, periferik nöropati, konvulsiyon, ataksi, optik nörit, toksik ensefalopati, ateş, döküntü. • RifampisinHepatotoksisite, flu sendromu, trombositopeni, hemoliz, renal yetmezlik, salgıların kırmızıya boyanması

35. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçların yan etkileri • Streptomisin 8. Kranial sinirde hasar, nefrotoksisite, nöromuskuler kavşakta blokaj, allerjik reaksiyonlar • EtambutolOptik nörit, allerjik reaksiyonlar. • PirazinamidHepatotoksisite, serum ürik asit düzeyinde artma, bulantı, kusma, ishal.

36. Tüberküloz tedavisi sırasında ilaç yan etkilerinin izlenmesi • Çocuklarda ilaç yan etkileri az görüldüğünden altında başka hastalığı olmayan veya hepatotoksik başka ilaç kullanmayan hastalarda başlangıçta ve izlemde karaciğer fonksiyon testlerinin takibi önerilmez.

37. Tüberküloz tedavisi sırasında ilaç yan etkilerinin izlenmesi • İzoniazid kullanımında çocuklarda; malnutrisyonda, diabette, üremide, pridoksin eksikliğine bağlı nöbetleri olan hastalarda ek piridoksin önerilir (100 mg’da 25 mg B6 var). • SM ve diğer aminoglikozidleri kullanan çocuklarda başlangıçta ve kontrollerde böbrek fonksiyon testleri ve işitme muayeneleri yapılmalıdır.

38. Tüberküloz tedavisi sırasında tedavi yan etkilerinin izlenmesi • EMB kullanımı görme ile ilgili yakınmaların ayrıntılı aktarılamadığı 8 yaşından küçük çocuklarda önerilmemekle beraber 15-20 mg/kg/gün dozlarda güvenli oldukları ve 5 yaş üzerinde gerekirse kullanılmaları önerilmektedir. Tedavi sırasında aylık görme muayenesi önerilir (Int J Tuberc Lung Dis 1997;1:12-15) • Minör ilaçları kullanan hastalarda ilaca göre yan etkiler araştırılır.

39. Tüberküloz tedavisi sırasında tedavi yan etkilerinin izlenmesi • Hepatotoksisite: ALT ve AST’de semptomsuz 5 kat veya daha fazla yükselme; semptomlu 3 kat daha faza yükselme. İlaçlar kesilir; enzimler izlenir; normale dönünce yeniden başlanır. Hastada ilaçların tümünü kesilmiyeceği ciddi hastalık varsa; hepatotoksik ilaçların bir veya birkaçı kesilip diğer antitüberküloz ilaçlar ile kombinasyon düzenlenir. Enzimler normale dönünce eski rejime dönülür.

40. Tüberküloz tedavisi sırasında tedavi yan etkilerinin izlenmesi • Başka nedenler ile ilaç kullanan veya birlikte başka hastalığı olan çocuklarda; ilaç etkileşimleri ve metabolizmaları göz önünde tutularak tedaviler düzenlenir.

41. Tüberküloz tedavisinde tedaviye yanıtın izlemi • Hastanın tedaviye yanıtında ilk önce genel klinik bulgularda düzelme olur. Çocukların ateşi düşer, iştahları açılır, kilo alırlar. • Akciğer tüberkülozunda daha sonra akciğerlere ait klinik yakınmalarda ve fizik muayene bulgularında düzelme olur.

42. Tüberküloz tedavisinde tedaviye yanıtın izlemi • Radyolojik düzelme erken dönemde olmaz. • Radyolojik olarak tam düzelme, özellikle lenf bezlerinde küçülme bazen yıllar sonra olur veya lenf bezleri küçülmeden kalabilir.

43. Tüberküloz tedavisinde tedaviye yanıtın izlemi • Değişik çalışmalarda AC TB olan çocukların %21-57’sinde tedavi bitiminde halen radyolojik bulguların devam ettiği belirtiliyor. (Pediatrics 1983;72;806; Int Tuberc Lung Dis 2005;9:693; Indian J Tuberc 1998;45:83) • Tam radyolojik düzelmenin olmaması tedaviye ilaca devam etme endikasyonu değildir !

44. Tüberküloz tedavisinde tedaviye yanıtın izlenmesi • Başlangıçta yayma veya kültür pozitifliği varsa tedavinin 2. ayında kontrolü önerilir.

45. Yeni tüberküloz ilaçları ve çocuklar • Rifapentin: 12 yaş üzerindeki çocuklarda • Gatifloxacin, MoxifloxacinFaz 2-3 çalışmaları sürdürülen bu ilaçların çocuklarda kullanımları daha zaman alacak;*Çocuklarda metabolizma*Biyoyararlanım*Yan etkiler farklı