Richtlijnen voor het vaststellen van werkplekgrenswaarden voor stoffen met weinig gegevens

1. Richtlijnen voor het vaststellen van werkplekgrenswaarden voor stoffen met weinig gegevens Wil ten Berge NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

2. ECETOC Scientific Committee • H. Greim, Duitse MAK-commissie • C. Money, ExxonMobile • B. van Ravenzwaay, BASF • G. Swaen Dow Chemical NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

3. ECETOC TF members • W. ten Berge (Chairman) DSM/Consultant • N. Banduhn Henkel • D. Caldwell JNJCorus • J. Dobbie (part-time) Innovene • P. Dollenmeier Ciba Specialty Chemicals • A. Flückiger F. Hoffmann-La Roche • M. Haag-Grönlund AstraZeneca • R. Jäckh BASF • M. Newell Bayer CropScience • J. Rombouts (part-time) Janssen Pharmaceutica • H. Vrijhof (Secretary) ECETOC NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

4. Achtergronden • REACH vraagt om gezondheidskundige grenswaarde voor alle te registreren stoffen • Afleiden MAC-waarde alleen mogelijk in geval van uitgebreide dataset. • Veel stoffen hebben geen uitgebreide data set • Enige consistentie in de afleiding van MAC-waarden is gewenst • Rekening te houden met beschikbare gegevens en de daarbij behorende onzekerheden. NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

5. Voor wie is advies bedoeld? • Opstellers van de TGD voor REACH, die de afleiding van MAC-waarden aanbevelen • Industrievertegenwoordigers, die betrokken zijn bij de discussie over de inhoud van de TGD NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

6. Doelstellingen • Overzicht van bestaande methodes, waarover consensus bestaat • Aanbeveling van simpele methodes als een nieuw voorbeeld voor het opstellen van grenswaarden • Wetenschappelijke onderbouwing NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

7. Twee categoriën van stoffen • Data rijke stoffen • Voldoende gegevens voor afleiden MAC of OEL (Europese SCOEL 1999) • REACH Annex VIII t/m X (> 10 ton per jaar) • Data arme stoffen • Beperkte of geen experimentele toxicologische gegevens • Reach Annex VII NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

8. MAC voor “data rijke” stoffen • Bestaande methodes hebben betrekking op enkelvoudige stoffen of simpele mengsels • Gebaseerd op hoogste waargenomen dosis zonder nadelig effect • Veiligheidsfactoren (RIP 3.2 TGD) • Interspecies Allometrische schaal (x2.5) • Intraspecies Beroep (5) AlgBev (10) • Blootstellingsduur 28 dagen – levenslang (6) 90 dagen – levenslang (2) NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

9. Grenswaarde voor “data arme” stoffen REACH minimum set van gegevens (Annex VII) • Huid- en oogirritatie in vitro • Huidsensibilisatie • Bacteriële genmutatie in vitro Maar? • Wat te doen met acute toxiciteitsgegevens? NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

10. Grenswaarde-afleiding data arme stoffen • Europese gevaarsetikettering • LD50 en log(Kow) via maximaal te verdragen levenslange dosis naar MAC • LC50 rat 4 uur, relatie met MAC-waarde • Kwantitatieve relatie tussen slijmvlies irritatie en de octanol/lucht verdelingscoefficient • Structuur en verwaarloosbare dosis (TTC) • Op basis van structuur van stof met bekende toxiciteit NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

11. Stoffen met MAC, gevaarscategorie • Op grond van EU-gevaarsaanduidingen (R-zinnen) stoffen met MAC onderverdeeld in 5 gevaarscategoriën • Onderscheid in dampen en vaste stoffen • Wijde verdeling van MAC-waarden binnen een gevaarscategorie • 10-percentielwaarde van MAC binnen gevaarscategorie als voorlopige grenswaarde NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

12. NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

13. NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

14. Aanbevolen grenswaarde (10 perc) NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

15. Statistiek van LD50s/LC50s in de RTECS NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

16. Afleiding van grenswaarde uit LD50 en LogKow • MTD uit 315 NTP-carcinogeniteits onderzoeken • LD50 uit RTECS • LogKow uit Episuit 3.12 • Regressie voor 58% verklaard • Geschatte MTD is 5 percentiel • Onzekerheidsfactor 10 voor MTD • Interspeciesfactor 4 en interspeciesfactor 3 NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

17. Afleiding grenswaarde uit LC50 4 uur rat • LC50 afkomstig uit RTECS • MAC-waarden afkomstig van UK of NL(laagste waarde) • 98 data sets • Regressie voor 68% verklaard • De 5 percentiel van de schatting is de aanbevolen grenswaarde. NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

18. Grenswaarde en Alarie RD50 • Alleen van toepassing in afwezigheid van systemische toxiciteit • RD50 is inhalatoire concentratie waarbij de ademfrequentie in de muis met 50% afneemt • Parameters als dimensieloze log(Henry) en log(Kow) voorspellen RD50 • 75 data sets • Regressie voor 75 % verklaard • Structuurvergelijking en/of 5 percentielschatting NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

19. Verwaarloosbare dosis (TTC) • Threshold of Toxicological Concern • Gekoppeld aan structuren van natuurlijke voedselcontaminanten en additieven • Structuur wijst toe aan Cramer Klasse I, II of III (met 1800, 540 en 90 microgram/pers/dag als TTC) • TTC alleen bruikbaar als maat voor grens-waarde, als deze waarde met een factor 100 vergroot wordt. NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

20. Resultaat voor 10 stoffen NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

21. Evaluatie op basis van 10 stoffen • MAC op basis van R-zinnen onnodig conservatief voor systemisch en lokaal effect • LD50 en Kow redelijk voor systemisch effect • LC50 systemisch en lokaal verrassend goed met missers door bv huidsensibilisatie • RD50 niet goed te beoordelen met deze stoffen • Verwaarloosbare dosis (TTC) alleen bruikbaar, als TTC met een factor 100 vergroot wordt. NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

22. Aanbeveling 1 • Identificeer stof • Naam • CAS-nummer • Welke gegevens beschikbaar • Molecuul structuur • Huid- en oogirritatie • Huidsensibilisatie • Ames test • Acute toxiciteit NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

23. Aanbeveling 2 • Pas methode 1 tot 6 toe rekeninghoudend met locale of systemische effecten • Bepaal gevaarscategorie op basis van R-zinnen • MTD uit LD50 en LogKow • LC50 • TTC • RD50 • Vergelijk structuur NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007

24. Aanbeveling 3 • Integreer de resultaten • Selecteer de laagste grenswaarde zonder gebruik te maken van de R-zinnen • Vergelijk deze laagste grenswaarde met die op basis van R-zinnen • Stel een voorlopige grenswaarde vast NVT-Arbeidstoxicologie 15 maart 2007