小兒科用藥安全與 藥害救濟案例討論

1. 小兒科用藥安全與 藥害救濟案例討論 黃富源 教授 馬偕紀念醫院 行政院衛生署藥害救濟審議委員會 審議委員

2. 歷年藥害救濟案件數及給付金額統計 案件數 百萬(元)

3. 歷年申請案件之給付類別與金額統計(1999 –2011)

4. 歷年通過救濟之金額與給付率 總給付金額為$2億5,047萬8,185元； 平均獲得救濟比率為 52.7%

5. 藥害救濟給付案之前五大藥物不良反應統計(1)(1999 –2011) 給付總案件數:755

6. 藥害救濟給付案之前五大藥物不良反應統計 (2) 第1～158次審議會

7. 藥害救濟給付案之可疑藥品前十名 (1999 –2011)第1～158次審議會

8. 審定結果不予救濟之理由分析(1999 –2011/06)

9. 小兒科用藥申請藥害救濟案件統計 • 經藥害救濟審議會審議之總案件數-1450件 其中屬小兒科(受害人年齡<18歳)案件共計-109件 (7.5%)

10. 小兒科用藥申請藥害救濟案件統計

11. 常見小兒科用藥疑似致藥害藥品統計 Asparaginase-L amikacin Co-trimoxazole gentamicin haloperidol oxcarbazepine TOP 1

12. 常見小兒科用藥疑似致藥害之藥品種類統計

13. 常見小兒科用藥疑似致ADR之型態分類(System Organ Classes)

14. 案例分析

15. Phenobarbital~~多形性紅斑 背景： 林小弟3歲5個月，無已知疾病史。 用藥原因： 4月18日因頭昏、眩暈到醫院急診，主訴前天從椅子上跌落撞到頭後有輕微頭痛，沒有嘔吐現象。今日在家突然昏倒3次，意識喪失約3-5分鐘，眼睛上吊併四肢屈曲抖動約3-5分鐘。TPR：36.3℃/98/25，診斷為新的非發燒性癲癇，疑似頭部受傷引起，先後投與diazepam、phenobarbital iv st後，無癲癇發作。其後改口服phenobarbital 30 mg bid並出院。 事件過程： 2星期後至醫院回診時表示，無癲癇發作，但昨日下午出現發燒、皮疹(背、腹部及大腿)，活動及食慾均下降。診斷為多形性紅斑， 疑似SJS。

16. Phenobarbital~~多形性紅斑 審查意見 個案因癲癇發作使用phenobarbital治療，符合用藥規範。 使用藥物約2週後陸續出現發燒、擴散性皮疹等症狀，診斷為多形性紅斑疑似史蒂文生氏-強生症候群，不良反應之發生與所使用藥物有關聯，符合藥害救濟之嚴重疾病給付要件。

17. Lamotrigine+valproate~~SJS(藥品起始劑量) 背景： 朱小弟5歳，體重20公斤，4歲時因高燒導致熱痙攣後，時有癲癇發作紀錄，固定至小兒科追蹤，處方valproic acid 300mg bid治療。 用藥原因： 約1個月前，朱小弟被母親發現癲癇發作次數較頻繁，回院就醫，經腦波等檢查顯示個案確有異常腦波，故醫師除維持原先藥物外，另外新增lamotrigine 50 mg bid。 事件過程： 使用2週後，朱小弟發作次數減少，但偶爾會抱怨皮膚癢。再過幾天，個案因嘴破疼痛而拒絕進食，雙眼紅痛，送往醫院急診，身體診察發現口腔及結膜潰瘍嚴重，四肢有融合性紅斑，手掌合併有小水泡，懷疑是藥品或是感染引起的史蒂文生氏-強生症候群，除給予藥品治療外，另作皮膚切片及相關微生物檢查，最後確定為藥品引起的過敏反應，且因皮膚破損面積達40%，診斷為毒性表皮壞死溶解症。

18. Lamotrigine+valproate~~SJS(藥品起始劑量) 審查意見 依據相關病歷資料記載，個案乃因癲癇使用lamotrigine及valproate治療，其藥物使用應屬合理，而valproate先前已多次使用，並無發生不良反應，當可排除與本案之關聯性，而所發生史蒂文生氏-強生症候群與lamotrigine之使用有關聯，惟本案於每日合併valproate 600毫克（一日兩次各300毫克）治療下，lamotrigine的起始治療劑量仍達每日100毫克，不符合衛生署核准該藥物仿單所載建議初始治療劑量（每日3毫克）及95年3月27日衛署藥字第0950308352號公告該成分藥品仿單所加刊警語：「......起始劑量過高、增加劑量過快均可能增加嚴重皮疹不良反應發生率。因為sodium valproate會降低lamotrigine之代謝而延長其半衰期，故該藥品與sodium valproate合併治療時應特別小心其不良反應之發生」。綜上，本案不符藥害救濟之要件。

19. Lamotrigine+valproate~~SJS(藥品起始劑量) • ※衛生署95.3.27衛署藥字第0950308352號函： • 服用含lamotrigine成分藥品可能引起嚴重皮疹包括Stevens-Johnson Syndrome或Toxic Epidermal Necrolysis不良反應，發生於兒童機率大於成人；依據衛生署核准之適應症，本藥品在16歲以下癲癇患者為附屬療法(adjunctive treatment)，嚴重皮疹不良反應多發生於用藥初始2~8週，但也曾有報告發生於6個月之延長治療患者。 • 基於藥理作用，因sodium valproate 會降低lamotrigine之代謝而延長其半衰期，以2-12歲兒童為例，合併2種藥品使用時，lamotrigine之初劑量建議為0.15 mg/kg，每日1次，持續2週後，增加至0.3 mg/kg/日，持續2週；隨後每1-2週最多增加0.3 mg/kg，以達到適當的反應。一般維持劑量為1-5 mg/kg/日，單次或分2次服用。 • 一般認為起始劑量過高、增加劑量過快均可能增加嚴重皮疹不良反應之發生率，故醫師開立處方時應特別注意起始治療劑量。

20. Ibuprofen~~TEN 背景： 6歲小朋友，無已知藥物或食物過敏史以及特殊疾病史。 用藥原因： 05.06因發燒、咳嗽、喉嚨痛至診所，診斷為上呼吸道感染，處方cyproheptadine、ibuprofen、ambroxol等藥3日份 10.08 又因發燒、喉嚨痛至診所就診，診斷為急性扁桃腺炎，再處方ibuprofen 400 mg 1# prn、ketotifen 、loratadine 及抗組織胺劑。 10.10 因口腔潰瘍、皮膚疹、眼睛紅癢至醫院急診，診斷為疱疹性齒齦口炎，處方含ibuprofen 10 ml q6h、diclofenac supp 1# prn 等藥。 事件過程： 10.11 間歇性發燒，全身紅疹處起水泡，血液檢查：IgG：794 mg/dL、IgA：126 mg/dL、IgM：192 mg/dL、IgE：25 IU/mL。 10.12 病程記錄記載：用藥史：10.07 因發燒，家屬自行給予ibuprofen 糖漿 ，至10.09 晚上，軀幹、陰道、肛門皮膚紅疹及搔癢。 診斷為疑藥物引起之毒性表皮壞死溶解症，轉至小兒加護病房，皮膚損害約95% TBSA 。

21. Ibuprofen~~TEN 審查意見 個案因發燒及喉嚨痛就醫，診斷為急性扁桃腺炎，使用ibuprofen治療，其後出現皮膚紅疹、口腔潰瘍、眼睛紅且癢等症狀，會診皮膚科及整形外科，診斷為毒性表皮壞死溶解症，轉入加護病房繼續治療。 綜觀其病程並考量相關藥物使用之先後時序，本案有關毒性表皮壞死溶解症之發生與所使用藥物有關聯，符合藥害救濟之嚴重疾病給付，另其於燒燙傷病房或加護病房治療期間，每日另行酌加給付。

22. NSAIDs~~SJS 背景： 5歲小朋友，無已知藥物或食物過敏史以及特殊疾病史。 用藥原因： 04.08因腹痛、咳嗽、發燒等情形至診所就診，診斷為上呼吸道感染，處方acetaminophen、indomethacin 250 mg bid、Buscopan®等藥3日。 04.11 因症狀未改善再度至診所就診，處方同04.08，含indomethacin等藥3日份。 事件過程： 自04.13起開始出現發燒、喉嚨痛以及皮膚有紅疹、口腔潰瘍等症狀，且紅疹漸擴散至全身，經診斷為史蒂文生氏-強生症候群，轉住院治療。

23. NSAIDs~~SJS • 審查意見 • 用藥之正當性 • 綜觀其病程，本案雖無法排除因感染（Mycoplasma peumoniae、Herpes simplex、EB virues）造成史蒂文生氏-強生症候群之可能性(未安排檢查)，但亦無法排除不良反應與所使用藥品indomethacin之關聯性。 • 個案因疑似上呼吸道感染，逕處方indomethacin藥品使用，並按衛生署核准該藥物許可證所載適應症為肌肉骨骼系統之炎症、疼痛，牙科手術後之腫脹 ；載明禁止使用於14歲以下之小孩，故不符藥害救濟之要件。 • *醫學文獻亦載明：除治療新生兒Patent ductus arteriosus 外，因藥品安全性等資料未建立，不建議本藥品使用於14歲以下之孩童。

24. 藥品仿單 禁忌： 禁用於十四歲以下之小孩；對妊娠或哺乳期之患者，請謹慎使用。

25. NSAIDs~~acute renal failure 背景： 張小弟，6歳，26公斤，無已知疾病史及藥物過敏史。 用藥原因及結果： 05.01因咳嗽及流鼻水至診所就診，診斷為急性支氣管炎及急性扁桃腺炎，處方aminophylline、mefenamic acid 300 mg qid等藥，3日份。 05.02、05.03 因噁心嘔吐，至另一診所就診，注射piroxicam 1 amp(2次門診共2 amp)，處方metoclopramide。 05.05~晚間因嘔吐、倦怠、腹脹、嗜睡及食慾不振至醫院急診，BUN/Cr：80.7/8.4 mg/dL，CRP：22.4 mg/dL，Na+：129 mEq/L。腎臟切片檢查：急性腎小管間質腎炎（acute tubulointerstitial nephritis, ATIN）

26. NSAIDs~~acute renal failure 審議結果： 個案因上呼吸道感染、急性咽炎、急性扁桃腺炎等症狀斷續接受多種非類固醇類抗發炎藥物(NSAIDs)治療，經查相關病歷資料及臨床醫學文獻，個案之急性腎衰竭及急性腎小管間質腎炎應與所使用之非類固醇類抗發炎劑有關聯；惟個案急性上呼吸道感染使用多種非類固醇類抗發炎藥物，確有可議之處，且與其藥物仿單建議用法用量及適應症不符，故本案不符救濟之要件。 *Micromedex 資料庫建議： • Mefenamic acid：safety and efficacy for pediatric patients younger than 14 years have not been established . • Piroxicam：not FDA approved for use in children.

27. Abx/ NSAIDs~~SJS 背景： 10歲男童，無已知藥物或食物過敏史以及特殊疾病史。 用藥原因： 某年1月至2月間多次因咳嗽、發燒、喉嚨痛等情形至數間診所就醫，診斷為上呼吸道感染、急性支氣管炎等，處方amoxicillin、 diclofenac、ibuprofen prn等藥。(分別於01.07 、0.1.23 、02.09 、02.10 、02.15皆處方使用) 06.01 、06.05 再度因咳嗽至診所就診，診斷為急性上呼吸道感染、急性支氣管炎，處方含amoxicillin、 diclofenac、ibuprofen prn等藥。 事件過程： 自06.06起開始出現紅疹、發燒、喉嚨痛、眼睛痛等情形；06.08起臉及軀幹出現水泡並破皮滲血，眼部角膜缺損，經皮膚切片檢查，診斷為史蒂文生氏-強生症候群， 全身水泡破皮。然個案最終因敗血性休克併多重器官衰竭死亡。

28. Abx/ NSAIDs~~SJS • 審查意見 • 用藥之正當性 • 個案於某年1至2月份多次因上呼吸道感染、急性支氣管炎，處方amoxicillin、 diclofenac、ibuprofen等藥品使用，於同年6月份再度因上述病症使用amoxicillin、 diclofenac等藥。翌日起出現紅疹及黏膜潰瘍等情形，並經診斷為SJS。 • 綜觀其病程及病歷資料所載，個案雖使用同成分藥品多次，惟已排除mycoplamsa、herpes simplex及EB病毒等感染，不良反應之發生無法排除與所使用藥物有關聨，符合藥害救濟之要件。

29. GA~~惡性高熱 背景： 陳小弟，4歳，經診斷為雙側隱睪症，準備入院進行隱睪固定術。 用藥原因及結果： 手術前，個案生命穩定給予麻醉藥品sevoflurane及cisatracurium等藥，25分鐘後開始手術；手術進行約35分鐘後，個案體溫開始上升，最高達40.5ºC，動脈血氧分析顯示：pH：7.127、pCO2：48.9、pO2：587、HCO3：23.7、BE：-2.4。懷疑為藥品引起之惡性高熱，處方dantrolene 20 mg，隨後個案體溫下降至36.5ºC，於手術結束後轉往小兒加護病房，BT：36.6ºC，HR：114/ min，BP：96/73 mmHg。生化檢查：CPK最高達9,608 U/L，會診麻醉科，認為引起惡性高熱之可能藥品為吸入性全身麻醉劑及肌肉鬆弛劑。

30. GA~~惡性高熱 審查意見 個案因雙側隱睪症，入院進行手術治療，使用sevoflurane及cisatracurium等麻醉藥品，其後出現惡性高熱之藥物不良反應，個案用藥具正當性且發生之藥害與所使用藥品有關聯。 綜觀其病程，本案於惡性高熱發生後及時給予解藥(dantrolene) ，符合藥害救濟之嚴重疾病給付。

31. GA~~惡性高熱 案例分析： • 惡性高熱可能發生在任何年齡的病人，研究顯示與個人基因有關，雖為罕見但仍有可能發生，為病人麻醉手術過程都應保持警覺。 • 惡性高熱不易診斷，務必要保持高度警覺性，以及時急救。 • 90年1月4日衛署藥字第0900002488號函規定：麻醉劑所產生惡性高熱不良反應之解藥dantrolene，已列屬本署公告罕見疾病用藥之範圍，依罕見疾病防治法及藥物法，既有健保給付，也可適用罕見藥物之特別措施，各醫療院所如於病患使用麻醉劑產生惡性高熱時，應於有效時間內給予解藥dantrolene，否則此類申請藥害救濟個案，將不被准予救濟。

32. Polypharmacy 背景： 古小妹，10歲，體重約38公斤，無特殊疾病史或過敏史。 用藥原因及結果： 03.05因發燒及喉嚨痛至診所就診，診斷為上呼吸道感染。醫師處方予amoxicillin 250 mg qid，Ricol® (brompheniramine 4 mg + dextromethprphan 30 mg + phenylpropanolamine 50 mg + guaifensin 200 mg) 1# tid，Conapin® (acetaminophen 300 mg + codeine 6 mg) 1# tid，vit. B complex 1# tid，Ulwycon®( Aluminum hydroxide 200 mg +MgO 200 mg + simethicone 20 mg) 1# tid，diclofenac 25 mg prn等及肌肉注射lincomycin 300 mg一次。但因症狀沒有改善，其後回診2次，處方相同藥物，並分別給予lincomycin 300 mg注射1次。 03.15個案軀幹及臉部散佈紅疹，結膜充血，體溫40.6°C，唇部有水泡且疼痛，左側頸部有一約1 cm淋巴結，初步診斷為疑似史蒂文生氏-強生症候群，入院治療。

33. Polypharmacy 審查意見 依據病歷資料記載，個案曾多次使用amoxicillin及diclofenac等藥物治療。本次係因感冒、咳嗽及發燒等症狀服用中藥及前述西藥，其後陸續出現全身紅疹、口腔潰瘍等症狀，診斷為疑似史蒂文生氏-強生症候群。回顧本案之用藥歷程，不良反應之發生無法排除與西藥、中藥及感染之關聯性，酌予救濟 。 附帶決議：個案係為一10歲孩童，僅因上呼吸道感染、發燒等相關病症，即處方Conapin ® (acetaminophen+caffeine) 1# qid、amoxicillin 500 mg q6h、diclofenac 50 mg st+prn、 Ricol® (brompheniramine + dextromethprphan + phenylpropanolamine + guaifensin) 1# tid ，Ulwycon® 1# qid等6項(含複方)口服藥品(共10品項)，並同時使用lincomycin注射劑，此就個案之年齡及臨床病症，其藥物之使用尚難謂為合理使用，且給予注射抗生素之必要性亦未敘明，就其該醫師處置欠缺妥當部分，建議移請主管機關處理。

34. Polypharmacy 案例分析： • 上呼吸道感染多數起因於病毒感染，藥品使用大多數以緩解不適症狀為目的，對於感冒或上呼吸道感染之兒科病人，多重用藥(包含注射劑型)並無必要，反而增加藥品不良反應發生風險，醫師開立處方前應審慎考量。 • 使用療效確實的藥品，不要使用所謂的「味素藥」，有時採取非藥品治療也是治療方式之一。 • 治療上呼吸道感染時，單次劑量注射lincomycin是不適當的。

35. Domperidone~~EPS 背景： 10歳女童，因發燒38.5℃，頭暈及上腹脹到診所就診，病歷記載：母親對藥品有EPS。 用藥原因及結果： 06.20診所處方simethicone，scopplamine 等藥。 06.22因嘔吐、腹痛到醫院急診，腹部超音波檢查結果為結腸擴張，診斷為急性腸胃炎，處方靜脈注射metoclopramide 2/3 amp（10 mg/amp）、綜合維他命1 amp後入院治療。 06.23無發燒腹瀉情形，08:00投予domperidone 5 mg。 09:00 個案突然出現眼球斜一邊、不由自主頭頸後仰現象，意識清楚。診斷為錐體外路徑症候群。停用 domperidone藥品，給予biperiden 後症狀緩解。

36. Domperidone~~EPS 審查意見 個案因急性腸胃炎，使用domperidone藥品治療，具有正當性，惟病人發生錐體外路徑症候群之不良反應，經給予biperiden治療後，症狀已獲得緩解，非屬嚴重疾病範圍， 經審議個案之不良反應未達藥害救濟之嚴重疾病程度。依據藥害救濟法第十三條第五款之規定，故不符藥害救濟之要件。

37. Domperidone~~EPS 特別提醒： • 含domperidone成分之口服劑型，其適應症為「噁心、嘔吐的症狀治療，糖尿病引起的胃腸蠕動異常」 。 • 並於 96.07.30 廢止所有含 domperidone 成分藥品之注射劑型。 • 小兒劑量：一天 1-2mg/kg，分三次於飯前使用，可視年齡、體重、症狀適宜增減。小兒一天投與量不可超過 30mg。6 歲以上，一天最高劑量1mg/kg。 • 由於小兒投與也有錐體外症狀，意識障礙，痙攣的發現，因此一歲以下的乳兒應特別注意用量，而三歲以下的乳幼兒應避免超過七天的連續使用。另外，脫水狀態、發燒等時候，特別要注意病人投與後的狀態。 (中華民國95年12月11日衛署藥字第0950348908號公告)

38. Medication or Vaccine? 背景： 張小弟，02.28足月出生，出生體重3,085克。 用藥原因及結果： 04.30接種第一劑Infanrix-IPV+Hib（五合一疫苗），處方Panadol tablets for children（acetaminophen 80 mg）prn使用。 05.01家屬自述個案有發燒現象，曾給與Panadoltablets for children 0.75#一次。 05.07病患出現水瀉、食慾不佳、口腔潰瘍、頭頸四肢遍佈小水疱（vesicle）、陰囊部位有較大水疱（bullae）等症狀， 診斷疑似藥物過敏。入院檢查：Mycoplasma-IgM & IgG：（-）、EB-VCA IgM：（-）、EB-VCA IgG：1:80 (+)、Anti-EB early Ag（EBEA-Ab）：1:20 (+)、Anti-EB nuclear Ag（EBNA-Ab）：(+) 6月份進行acetaminophen的再激發測試（provocation test），檢測結果無法誘發個案產生過敏反應

39. Medication or Vaccine? 審議結果： 個案於4月30日接種第一劑五合一疫苗，5月1日因發燒給予acetaminophen 60 mg一次，5月7日開始出現多型性紅斑等症狀。 綜觀其病程，個案住院期間相關的病毒檢測結果均為陰性，且於6月進行之acetaminophen的再激發試驗（provocation test），無法誘發前述所稱不良反應，其多形性紅斑之發生與acetaminophen之使用無關，建議申請「疫苗預防接種受害救濟」釐清是否與五合一疫苗之使用有關聯。

40. Tamiflu®~~意識障礙 背景： 陳小妹12歲，無已知疾病史或過敏史。 用藥原因及結果： 02.05 因咽喉痛、咳嗽、發燒至小兒科診所就醫，流感快速篩檢顯示B型流行性感冒病毒呈陽性反應，診斷為流行性感冒，處方含oseltamivir 75 mg 1# bid共5日份。 02.10 家屬主訴接受克流感治療後，近2天出現嗜睡、反應變差、注意力不集中伴隨行為退化並且症狀加重，有人格改變情形，間歇性記憶喪失，活動力及食慾下降。意識狀態評估：嗜睡，GCS：E4V4-5M6，近期記憶受損，診斷為急性支氣管炎及疑似病毒性腦膜炎或克流感導致意識障礙，轉住院治療。 02.11 仍有嗜睡狀態、兩眼無神、退化性行為、反應遲緩，家屬主訴個案會不自主活動。 02.13~ 其後，個案已無嗜睡或行為改變情形，病情穩定。

41. Tamiflu®~~意識障礙 審議結果： • 個案因咽喉痛、咳嗽、發燒等症狀就醫，B型流感快篩檢查呈陽性反應，診斷為流行性感冒，使用oseltamivir治療，期間約5日後出現意識障礙及行為異常等症狀，診斷為疑似病毒性腦膜炎或克流感藥物導致意識障礙。 • 綜觀其病程並參酌臨床醫學研究文獻資料，本案有關意識障礙及行為異常之發生雖然可能與自身既有罹患病毒感染有關聯，但考量藥物使用先後時序亦無法排除與所使用藥物無關聯，符合藥害救濟之給付要件。

42. Methylphenidate~~血小板低下 背景： 9歲女童，無已知疾病史或過敏史。 用藥原因及結果： 08.05 因注意力不足過動症(ADHD )。開始服用Ritalin® (methylphenidate) 10 mg bid。 08.20雙下肢有多處皮下點狀出血，至醫院風溼免疫科就診。血液檢查：WBC：6380 /uL、RBC：4.34 M/uL、PLT：3 K/uL。 立即停藥轉住院治療後病情穩定，出院時 PLT：90 K/uL。

43. Methylphenidate~~血小板低下 審議結果： • 個案係因注意力不足過動症使用methylphenidate治療，使用藥物約2週後，雙下肢出現多處皮下點狀出血，經相關血液檢查，其中血小板數值為3000 /uL，診斷為血小板減少性紫斑症，經住院治療後血小板數值回升。 • 綜觀其病程，按相關藥物之使用時序，並參酌臨床醫學研究文獻資料及該藥物仿單記載，無法排除血小板減少性紫斑症之發生與所使用藥物之關聯性，本案符合藥害救濟之給付要件 。

44. 敬請指導 財團法人藥害救濟基金會 諮詢專線：02-2358-4097 e-Mail：tdrf@tdrf.org.tw Web：www.tdrf.org.tw