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Facteurs pronostiques et traitement des lymphomes indolents

Service d’Hématologie Hospices Civils de Lyon. ESH Tunis – 29-31 Octobre 2010. Facteurs pronostiques et traitement des lymphomes indolents . Gilles Salles. « Pathologie des Cellules Lymphoïdes » UMR 5239 CNRS – UCB – ENS – HCL Université de Lyon. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte.

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Facteurs pronostiques et traitement des lymphomes indolents

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  1. Service d’Hématologie Hospices Civils de Lyon ESH Tunis – 29-31 Octobre 2010 Facteurs pronostiques et traitement des lymphomes indolents Gilles Salles « Pathologie des Cellules Lymphoïdes » UMR 5239 CNRS – UCB – ENS – HCL Université de Lyon Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte

  2. Lymphomes indolents ? • Lymphome folliculaire ~ 20-25% • Lymphome de MALT ~ 10% • Lymphome de la zone marginale ~ 5% • Lymphome lymphocytique ~ 5% (Ly. du manteau = Ly. agressif)

  3. Lymphomes non-Hodgkiniens (Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Blood 1997) MALT folliculaire 8% 22% z. marginale 3% autres 6% anaplasique T/null type LLC 2% 8% T péripherique manteau 7% 6% lymphoblastique 2% Burkitt 1% diffus à grandes cellules B 35%

  4. Lymphome Folliculaire Une entité bien reconnue … … mais un état pré-lymphomateux (?) … et une hétérogénéité biologique !

  5. Lymphome folliculaire Quels éléments pour la décision thérapeutique en première ligne ?

  6. Survie globale selon l’index FLIPI(Follicular Lymphoma International Prognostic Index) Solal-Céligny P, et al. Blood 2004; 104:12581265. 1.0 Good (01) 0.8 Intermediate (2) 0.6 Poor (35) Probability of survival 0.4 0.2 P < 0.0001 N = 1,795 0 0 12 24 36 48 60 72 84 Months • Age < 60 vs. 60 • Hemoglobin level ≥ 12g/dL vs. < 12g/dL • Serum LDH level ≤ ULN vs. > ULN • Ann Arbor stage I – II vs. III – IV • Number of nodal sites involved ≤ 4 vs. > 4

  7. PFS OS Améliorer le FLIPI: le FLIPI-2 ? Federico M, et al. J Clin Oncol 2009; 27;4555. 59% of patients had received rituximab ; assess both PFS and OS • Age < 60 vs.> 60 • Hemoglobin level ≥ 12g/dL vs. < 12g/dL • β2 microglobulin ≤ ULN vs. > ULN • Bone marrow involvement no vs. yes • Largest diameter of the largest node ≤ 6 cm vs. > 6 cm

  8. Facteurs pronostiques pour demain ? • Cytogenetic • Quite helpful but not widely accessible • May be re-defined in the future with FISH or CGH-a derived assays (QMPSF) • New targets identified on µ-arrays • Reflect the non-malignant cells reaction • How to reproducibly assess them in clinical practice ? • Other genetic factors from the host • FCγR or cytokine polymorphisms, …

  9. Lymphome folliculaire Options thérapeutiques possibles

  10. Traitement des lymphomes folliculaires Les armes thérapeutiques utilisées au cours du temps : Les agents alkylants La radiothérapie Les associations avec anthracyclines L’interféron-alpha Les analogues de purines Les greffes autologues ou allogéniques Les anticorps anti-CD20, seuls, en association ou en traitement d’entretien après une chimiothérapie 1950 2000

  11. 1.0 0.8 P = 0.88 Proportion 0.6 0.4 Low Tumor Burden No Treatment 0.2 Prednimustine Interferon a 0.0 Years 0 4 8 12 At risk 66 51 29 6 23 5 64 48 63 51 31 3 Retarder la mise en route d’un traitement avec une surveillance armée est possible chez certains patients GELF-86 OVERALL SURVIVAL Brice et al., 1997, JCO

  12. Quelle chimiothérapie ? • Agents alkylants: chlorambucil, cyclophosphamide (CVP) • Anthracyclines: CHOP ou miniCHOP • Augmente le teux de réponse et la PFS • Effet sur la survie non prouvé • les garder pour les rechutes avec transformations? • Analogues des purines • Fludarabine seule insuffisante • Efficacité (réponse, PFS) ++ en association (FC, FM) • Mais pas d’effet sur la survie et complications à long terme ? • Bendamustine

  13. Critères cliniques de mise en route d’un traitement Critères GELA Critères BNLI • Forte masse tumorale: 1 au moins • - tumeur > 7 cm • - 3 ganglions dans 3 aires distinctes, chacun > 3 cm • - splénomégalie symptomatique • - compression d’un organe • - ascite or épanchement pleural • Présence de signes “B” • LDH ou β2-microglobulin au delà des valeurs normales (3 mg/L pour β2) • Progression clinique de la maladie dans les 3 derniers mois • envahissement d’un organe avec menace pour la vie • Infiltration du rein ou du foie • Lésions osseuses • Signes B ou prurit • Hb<10 g/dL or leuco< 3.0×109/L or Plaq.<100×109/L ; en lien avec envahissement médullaire

  14. Lymphome folliculaire Quels sont les objectifs du traitement ?

  15. Lymphome folliculaire:objectifs thérapeutiques Amélioration de l’espérance de vie. Guérison ??? Souhaits du patient Contrôle des symptômes Chronicité de la maladie et des traitements Réponse rapide Taux de réponse élevé Réponse prolongée Coûts Qualité de vie Transformation Histologique Effets secondaires à long terme ?

  16. Faut-il obtenir une réponse complète au traitement de première ligne ? Long term results of the GELF-86 trials Bachy et al, JCO 2009

  17. L’ère des Ac monoclonaux Association anticorps anti-CD20 et chimiothérapie en première ligne

  18. 1.0 Median FU: 53 months 0.9 0.8 0.7 0.6 R–CVP: median 34 months Event-free probability 0.5 0.4 0.3 CVP: median 15 months 0.2 p<0.0001 0.1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Study month CVP versus rituximab + CVPTime to progression, relapse or death Marcus R, JCO 2008

  19. FL2000: Event-free survivalmedian follow-up 60 months Response duration Event-free survival Confirmation of the primary endpoint with 5 years of follow-up: improved outcome despite less chemotherapy Salles G, Blood 2008

  20. Immunochimiothérapie en première ligne: Effet sur la survie globale Cochrane analysis: HR=0.63 [0.51 – 0.79] Schulz H et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD003805. • Marcus R, JCO 2008 • Hiddemann W, ASH 2008 • Herold M, JCO 2007 • Salles G, Blood 2008

  21. L’ère des Ac monoclonaux Peut-on consolider les résultats pour améliorer le devenir des patients ?

  22. Follicular lymphoma: Options pour avancer Molécules ciblées Autres chimiothérapies (purines, bendamustine) Cytokines ? Traitement d’entretien avec rituximab PRIMA study 6 - 8 R-CVP or R-CHOP Autogreffe Radio-immunothérapie FIT

  23. Les intensifications en première ligne: un prix à payer pour un bénéfice incertain P=0.1 Sebban, Blood 2008

  24. Rationnel pour le traitement d‘entretienavec anticorps anti-CD20 • Les traitements d‘entretiens sont efficaces pour prolonger (et améliorer) la réponse ? • Le rituximab a un profil intéressant pour un traitement d‘entretien • Longue demie-vie in vivo • Une injection tous les 2 ou 3 mois • Tolérance satisfaisante • Efficacité du rituximab médié par une réponse immunologique ? • Cytotoxicité dépendante des Ac (ADCC) • Induction d‘une réponse immune spécifique ?? 1. Gordan LN, et al. J Clin Oncol 2005; 23:1096–1102. 2. Kahl B, et al. Blood 2007; 110:Abstract 3420. 3. Cartron G, et al. Blood 2004; 104:2635–2642. 4. Hilchey P, et al. Blood 2009; 113:3809–3812. 5. Abes, at al, Blood. 2010;116(6):926-934)

  25. SAKK 35/98: Prolonged Rituximab significantly improves EFS vs standard therapy in FL patients 1.0 Median follow-up: 9.4 years 0.8 0.6 25% still in remission at 8 years Probability 0.4 Prolonged MabThera Observation 0.2 p = 0.0007 0.0 0 1 2 3 4 6 8 9 10 5 7 Time (years since start of treatment) Ghielmini M, et al. J Clin Oncol 2010

  26. Meta-analysis: Rituximab maintenance in FLoverall survival HR (95% CI) Weight (%) HR (95% CI) Study Forstpointner 2006 8.1 0.49 (0.18–1.30) Ghielmini 2004 20.7 0.50 (0.27–0.92) Hainsworth 2005 25.3 0.86 (0.49–1.49) Hochster 2005 15.2 0.51 (0.25–1.04) Hochster 2007 1.5 4.51 (0.47–43.4) van Oers 2006 29.1 0.51 (0.31–0.86) Subtotal (95% CI) 100 0.60 (0.45–0.79) p < 0.0003 0.001 0.1 1 10 1000 Favours rituximab maintenance Favours observation 1. Vidal L, et al. J Natl Cancer Inst 2009; 101:248–255.

  27. PRIMA: study design INDUCTION MAINTENANCE Rituximab maintenance 375 mg/m2every 8 weeks for 2 years‡ Registration High tumor burden untreated follicular lymphoma Immunochemotherapy 8 x Rituximab +8 x CVP or 6 x CHOP or 6 x FCM CR/CRu PR Random 1:1* Observation‡ PD/SD off study * Stratified by response after induction, regimen of chemo, and geographic region ‡ Frequency of clinical, biological and CT-scan assessments identical in both arms Five additional years of follow-up

  28. Primary endpoint (PFS) met at the planned interim analysis Rituximab maintenance significantly reduced the risk of progression by 50% 1.0 82% Rituximab maintenance N=505 0.8 0.6 Observation N=513 66% Progression-free rate 0.4 stratified HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64 p<.0001 0.2 0 0 6 12 18 24 30 36 Time (months) Patients at risk 505 472 443 336 230 103 18 289 195 82 15 513 469 411

  29. Meta-analysis – rituximab maintenance Infectious adverse events 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favours rituximab Favours control Vidal L, et al. Blood 2007;110:1019a (Abstract 3408)

  30. L’ère des Ac monoclonaux Celà change-t-il la prise en charge des patients avec faible masse ?

  31. Monothérapie en première lignechez des patients non traités de faible masse Response to treatment (n=49) 100 80 60 40 20 0 4 weekly infusions – 375 mg/m2 80 74 Cheson d78 Best response 49 47 Percentage 31 26 20 14 6 6 ORR CR/Cru PR SD PD Solal-Celigny P, Abstract 585, ASH 2004

  32. Rituximab en monothérapierésumé des études en première ligne • Good efficacy : - about 3 out of 4 patient respond to therapy • Some long term (molecular) responses • Minimal toxicity But • Relative short median PFS: 18 to 24 months • Cost Hainsworth 2000 ; Colombat 2001 ; Ghielmini 2004; Witizig 2005

  33. Is a prolonged treatment with rituximab better than a short course or than watch and wait ? • Risk/benefit ratio of long term rituximab maintenance ? • RWW in Europe/Australia • - Watch and Wait versus 4 infusions versus 4 infusions followed by 2 years maintenance (every 2 months) • RESORT in US • - 4 infusions versus 4 infusions followed by prolonged maintenance (every 3 months) • SAKK study • - 4 + 4 infusions versus 4 infusions followed by 5 years maintenance (every 2 months )

  34. Une immunochimiothérapie brève ?

  35. Lymphome folliculaire Les prochaines étapes

  36. Follicular lymphoma: next steps ? Nouvelles drogues ? Thérapies ciblées ? Améliorer l’immunothérapie ? 6 - 8 R-CVP or R-CHOP or R-Benda rituximab en entretien Nouveaux anti-CD20 Immuno-modulateurs

  37. Autres lymphomes indolents (1) • Lymphome lymphocytiques • Traitement identique à celui de la LLC • Lymphomes de la zone marginale • Formes indolentes à surveiller +++ (~ LLC st. A) • Formes spléniques: • Splénectomie si cytopénie ou symptomes • Formes ganglionnaires ou diffuses: • idem Ly folliculaire

  38. Autres lymphomes indolents (2) • Lymphomes de MALT • Sont localisés dans ~ 2/3 des cas (plus fréquent pour l’estomac) • MALT gastrique localisé associé à HP: • traitement triple (IPP + antibiotiques) • en cas d’échec: radiothérapie, alkylants, rituximab • Autres localisations • Traitement local (chirurgie, radiothérapie, …) ou systémique ? • Formes diffuses et rechutes: immunochimiothérapie

  39. Lymphomes indolents En situation de rechute

  40. En rechute, quels objectifs thérapeutiques ? • Âge, espérance de vie, comorbidités • Masse tumorale à la rechute • Symptômes, nécessité de traitement • Transformation histologique ? • Délai entre premier traitement et rechute • Réfractaire et rechute précoce • Rechutes tardives • Traitements déjà reçus

  41. Histological transformation at 1st relapse Bachy et al, JCO 2009

  42. Traitement des rechutes des lymphomes indolents Deux philosophies ? Epargner les traitements toxiques ? Obtenir une nouvelle réponse (RC) durable Tositumomab 90Y Ibritumomab rituximab chemotherapy rituximab clb combinations y 0 2 3.5 4.5 5.5 7 salvage R-chemo + autologous transplant R-CHOP biologics y 0 6-8 12-15

  43. Rituximab Chemotherapy High-dose therapy with auto-transplant Rituximab maintenance Allogeneic transplant New drugs Traitement des rechutes des lymphomes indolents

  44. Rituximab en rechute: pourcentage maximum de changement de la taille tumorale 100% 87% des patients ont une diminution mesurable du volume tumoral Croissance 50% 0% –50% Diminution 13% des patients sans changement ou augmentation –100% Le changement de taille tumorale a été mesuré par la somme des trois diamètres perpendiculaires

  45. Rituximab retreatment in 178 patients A Johnston et al. 2010

  46. Quelle chimiothérapie ? If the patient did not received anthracyclines R-CHOP Other salvage regimen With rituximab (?) Aracytine / platines / VP16 / ifosfamide . DHAP, ESHAP, ICE, VIM, … . Followed by high-dose therapy and autologous transplant With fludarabine . R-FC, R-FM, R-FCM No study comparing the different regimens

  47. High-dose Therapy with ASCTin relapsing follicular lymphoma Event-free survival after relapse/PD Survival after relapse/PD Sebban et al., JCO 2008

  48. Autogreffe et/ou rituximab ? Sebban et al., JCO 2008

  49. Traitement d’entretien par rituximab en rechute:EORTC intergroup phase III trial: R A N D O M I Z E D R A N D O M I Z E D CHOP every21 daysmaximum 6 cycles Observation CRPR Rituximab + CHOP every21 daysmaximum 6 cycles Rituximab maintenance* *375mg/m2 every 3 months for 2 years or until relapse

  50. EORTC 20981 Intergroup phase III trial:5-year Overall Survival 100 Rituximab maintenance 5 years: 74% 90 80 70 60 Patients (%) 50 Observation 5 years: 65 % 40 30 20 10 Overall Logrank test: p=0.070 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years van Oers M, et al. ASH 2008: Abstract 836

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