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Mainzer Hörensagens

Mainzer Hörensagens. CLEOPATRA Studie: Design/ Status/ Perspektive. 16. Expertentreffen in Magdeburg 17.10.2009 Pentaerithrityltetranitrat Kenntnisstand und Perspektiven in Pharmakologie und Klinik. PD Dr. Ascan Warnholtz. Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

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Presentation Transcript

  1. Mainzer Hörensagens CLEOPATRA Studie: Design/ Status/ Perspektive 16. Expertentreffen in Magdeburg 17.10.2009 Pentaerithrityltetranitrat Kenntnisstand und Perspektiven in Pharmakologie und Klinik PD Dr. Ascan Warnholtz Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz II. Medizinische Klinik und Poliklinik Direktor: Prof. Dr. med. T. Münzel

  2. Klinische Studie Protocol ACV20616 CLEOPATRA: Clinical Efficacy Of Pentalong® in stable Angina patients after Twelve weeks of Routine Administration CLEOPATRA

  3. Klinische Studie Protocol ACV20616 CLEOPATRA: Multizentrische, multi-nationale Studie nach AMG CRO: Kendle GmbH, München Sponsor: Actavis Deutschland GmbH Scientific Board: Prof. T. Münzel (PI) Prof. T. Meinertz Prof. B. Pitt CLEOPATRA

  4. Federal Food, Drug and Cosmetic Act US-Zulassungspflicht Arzneimittel 1938 1943 1. Bericht PETN Klinische Wirksamkeit 1952 FDA Zulassung Peritrate®, Parke-Davis Contergan-Skandal 1962 1959 Zulassung Westdeutschland Dilcoran®, Goedecke 1964 DDR Zulassung Pentalong®, Isis-Chemie 1960-80s Therapeutischer Einsatz USA, UK, F, D, CH EWG Richtlinie 65/65 Wirksamkeitsnachweis 1965 2. Arzneimittelgesetz Zulassung nach Wirksamkeitsnachweis 1976 1980s Therapeutischer Einsatz im Westen nach Auslaufen des Patents rückläufig. In DDR weiterhin Nitrat der 1. Wahl Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) 1994 2000s Pentalong® Verordnungszahlen steigen in Deutschland Arzneimittelgesetz Neubekanntmachung 2005 2009 Wirksamkeitsstudie (CLEOPATRA) Historie Pentalong®

  5. Klinische Studiendaten Pharmakodynamische Studien bei Probanden PETN Offene Studie bei Patienten

  6. Klinische Studiendaten Offene Vergleichsstudien bei Patienten PETN

  7. Klinische Studiendaten Einseitig verblindete Vergleichsstudie Doppelblinde Studien PETN

  8. Klinische Studiendaten Doppelblinde Vergleichsstudien PETN

  9. Klinische Studiendaten Post-Marketing Surveillance PETN

  10. Klinische Studiendaten IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN bei stabiler Angina pectoris Multicenter, Phase III b (24 centres) Double-blind, double-dummy Randomized, parallel groups Add on therapy Dose of Isosorbide dinitrate slow-release (ISDN-ret.): 2 x 20 mg slow release / d Dose of PETN: 2 x 80mg / d Treatment duration 12 weeks Primary endpoint: Total Exercise Capacity (TEC) W x min at 12 wks of therapy (Non-inferiority) Study outline according to latest European guideline specific for the indication PETN Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

  11. IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN Änderung in total exercise capacity (TEC) nach 6 und 12 Wochen PETN p=n.s. p=n.s. p=n.s. p=n.s. Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

  12. IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN Änderung in TEC nach 6 Wochen in Abhängigkeit der Ausgangswerte PETN Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

  13. IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN Änderung in TEC nach 12 Wochen in Abhängigkeit der Ausgangswerte PETN Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112

  14. IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN Schlussfolgerung: Nach 12 Wochen Verbesserung der Belastungskapazität durch PETN vs. ISDN und eine verbesserte Belastungskapazität gegenüber der Belastbarkeit vor Therapiebeginn bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Belastungskapazität ! PETN

  15. Studiendesign Multizentrische, multinationale klinische Studie nach Arzneitmittelgesetz Randomisiert Doppelblind Plazebo-kontrolliert Zweiarmig Prospektiv CLEOPATRA

  16. Studiendesign Einflussfaktoren in das Studiendesign “Note for Guidance on the clinical investigation of anti-anginal medicinal products in stable angina pectoris” (CPMP/EWP/234/95) CLEOPATRA Erkenntnisse aus der INITIATIVE Studie Erkenntnisse aus der IM-01-17 Studie Vorgaben des BfArM

  17. Studiendesign Studienziele Primäres Studienziel: • Nachweis der Überlegenheit von PETN gegenüber Plazebo in der Behandlung von Patienten mit stabiler, belastungsinduzierter Angina pectoris unter anti-anginöser Basistherapie Sekundäre Studienziele: • Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von PETN 80mg 2x/d in der Behandlung von Patienten mit stabiler, belastungsinduzierter Angina pectoris CLEOPATRA

  18. Fallzahlen Screening >1000 Patienten Randomisierung ≈ 778 Patienten Evaluierbar ≈ 700 Patienten PETN ≈ 350 Patienten Plazebo ≈ 350 Patienten Studiendesign CLEOPATRA

  19. Studiendesign Behandlungsarme • Gruppe I:Pentaerythrityltetranitrat (PETN) 80 mg p.o. 2x/d für 12 Wochen morgens und mittags mit begleitender Behandlung mit ß-Blocker oder Ivabradin, wenn bei Randomisierung schon eingenommen • Group II:Placebo p.o. 2x/d für 12 Wochen morgens und mittags mit begleitender Behandlung mit ß-Blocker oder Ivabradin, wenn bei Randomisierung schon eingenommen • Patienten dürfen kurz wirksame Nitrate zur Behandlung akuter Angina pectoris Anfälle einnehmen. CLEOPATRA

  20. Studiendesign Studienverlauf CLEOPATRA Selektionskriterien Einnahmezeitpunkte der Studienmedikation: morgens und mittags

  21. Studiendesign Wichtigste Selektionskriterien für V-2, V-1 • Stabile, belastungsinduzierte Angina pectoris seit >3 Monaten • Dokumentierte Koronare Herzkrankheit (mind. 1 Kriterium) • Myokardinfarkt >3 Monate vor Einschluss • PCI (> 6Mon.), ACB-OP (> 3 Mon.) • Koronarangiographie mit mind. 1 Koronarstenose >50% • Pos. Myokardszintigraphie • Pos. Stressechokardiographie • Analysierbares Ruhe-EKG • Normaler ST-Streckenverlauf • Sinusrhythmus • Positive Laufbandergometrie • Limitierende Angina pectoris und ST-Senkung >1mm • Belastungszeit zwischen 2,5 und 9 Minuten CLEOPATRA

  22. Studiendesign Studienverlauf CLEOPATRA Einschluss- Kriterien Einnahmezeitpunkte der Studienmedikation: morgens und mittags

  23. Studiendesign Wichtigste Einschlusskriterien für V0 Randomisierung • 2. positive Laufbandergometrie • Positivität wie Selektionskriterium • Stabilität: <20% Abweichung in Gesamtbelastungszeit 1. Laufbandergometrie gegenüber 2. Laufbandergometrie • Mindestens 4 Angina pectoris Anfälle in den letzten 4 Wochen • Compliance während run-in-Periode (einfach verblindete Placebo Behandlung) CLEOPATRA

  24. Studiendesign Wichtigste Ausschlusskriterien • Instabile Angina pectoris, vasospastische Angina pectoris • Ungeschützte oder unbehandelte Hauptstammstenose • Hämodynamisch relevante Vitien (Aortenstenose, Mitralinsuffizienz), Hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie • Kontraindikationen gegen Nitrate/ Nitratunverträglichkeit • Geplante Koronarrevaskularisation in den nächsten 12 Wochen • Herzinsuffizienz NYHA III-IV • Unkontrollierte Hyper-/ Hypotonie • Repolarisationsstörungen in Ruhe EKG CLEOPATRA

  25. Begleitmedikation Erlaubt sind: • ACE Hemmer • Kurz-wirksame Nitrate (Anfallskupierung) • ß-Blocker und Ivabradin sind als Komedikation nur zugelassen, wenn sie mindestens 2 Monate vor Studienbeginn unverändert eingenommen wurden. Verboten sind u.a.: • Ca-Antagonisten • Langwirksame Nitrate • PDE-5-Hemmer • Digitalis • Trapidil, Molsidomin, Ranolazin, Trimetazidin, Nicorandil CLEOPATRA

  26. Untersuchungen CLEOPATRA

  27. Status 13.10.2009 Studienzentren CLEOPATRA

  28. Status 13.10.2009 Studienzentren aktiv CLEOPATRA

  29. Status 13.10.2009 Rekrutierungsstatus CLEOPATRA

  30. COURAGE Studie • 2287 Patienten mit objektiven Ischämiezeichen • Randomisiert 1:1auf optimale medikamentöse Therapie (OMT) oder PCI+OMT 1.0 0.9 OMT PCI+OMT 0.8 Überleben ohne Myokardinfarkt 0.7 0.6 Hazard Ratio 1.05, 95% CI 0.87-1.27, P=0.62 0.5 0 6 7 4 5 2 3 0 1 Jahre Perspektive CLEOPATRA Boden W et al. N Engl J Med 2007

  31. COURAGE Studie Optimale medikamentöse Therapie • Plättchenhemmung: • ASS 81mg – 325mg/d oder Clopidogrel 75mg/d • Anti-ischämische Therapie: • Metoprolol • Amlodipin • Isosorbidmononitrat • Sekundärprävention: • Lisinopril oder Losartan • Simvastatin +/-Ezetimib (Ziel-LDL 60-85mg/dl) • Körper. Bewegung, ER-Niacin oder Fibrat, wenn • HDL<40mg/dl und/ oder Triglyceride >150mg/dl Boden W et al. N Engl J Med 2007

  32. COURAGE Studie Optimale medikamentöse Therapie • Plättchenhemmung: • ASS 81mg – 325mg/d oder Clopidogrel 75mg/d • Anti-ischämische Therapie: • Metoprolol • Amlodipin • Isosorbidmononitrat • Sekundärprävention: • Lisinopril oder Losartan • Simvastatin +/-Ezetimib (Ziel-LDL 60-85mg/dl) • Körperl. Bewegung, ER-Niacin oder Fibrat, wenn • HDL<40mg/dl und/ oder Triglyceride >150mg/dl Boden W et al. N Engl J Med 2007

  33. Perspektive Optimale medikamentöse Therapie Ein positives Ergebnis der CLEOPATRA Studie würde den Stellenwert von PETN in der optimalen medikamentösen Therapie der stabilen koronaren Herzkrankheit untermauern! CLEOPATRA

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