疱疹病毒（ Herpes viruses）

1. 疱疹病毒（Herpes viruses） • 有包膜的双链DNA病毒 • 在感染细胞核内形成包涵体 • 可形成增殖感染和潜伏感染 • 仅次于流感病毒的引起人类病毒性疾病的病原体 • Herpes来源于希腊词语“herpein”（意为爬行、蠕动）

3. 疱疹病毒的结构

4. 疱疹病毒基因组的特点

5. 疱疹病毒的复制

6. 单纯疱疹病毒（herpes simple virus，HSV） • 基因组有四种异构体 • 编码70多种蛋白 • 病毒包膜有10种糖蛋白（gB～gM） 型特异性抗原（gG） 对细胞吸附/穿入（ gB gC gD gE ） 控制病毒从细胞核膜出芽释放 （gH） 诱导细胞融合（gB gC gD gH） 诱生中和抗体(gD 最强) 免疫逃避 (gC, gE and gI). 细胞毒作用（已知的HSV糖蛋白均可）

7. 流行病学 • 人群感染率高，广泛存在潜伏感染 • 病人和健康带毒者是传染源 • 亲密接触与性接触为主要的传播途径 • HSV-1一般通过口腔或污染的手及飞沫感染 • HSV-2一般通过性接触传播

8. HSV-1与HSV-2所致疾病的比较

9. 原发感染 生殖器疱疹 唇疱疹 齿龈炎 脓性指头炎

10. 潜伏感染和复发 • HSV原发感染产生免疫力 • 部分病毒可沿神经髓鞘到达三叉神经节（HSV—1）和骶神经节（HSV—2） • 以潜伏状态与机体处于相对平衡，不引起临床症状 • 各种非特异性刺激下，潜伏的病毒激活增殖 • 病毒沿神经纤维索下行至感觉神经末梢，至附近表皮细胞内继续增殖，引起复发性局部疱疹 • 特点是每次复发病变往往发生于同一部位，最常见在唇鼻间皮肤与粘膜交界处出现成群的小疱疹

12. 先天性感染 • 垂直传播或分娩时感染

13. 免疫性 • 原发感染后1周左右血中可出现中和抗体3-4周达高峰，可持续多年 • 细胞免疫起更重要作用 NK细胞可特异性杀死HSV感染细胞 抗体介导的ADCC效应亦可将HSV感染细胞裂解 细胞毒性T细胞和各种淋巴分子（如干扰素等）在抗HSV感染中也有重要意义

14. 微生物学检查 • 病毒分离 采取病人口腔、宫颈、阴道分泌液等 接种易感细胞中培养1～2天 细胞肿胀，变圆，相互融合等病变，可作初步诊断 • 抗原检测 用IFA、ELISA等方法直接检测细胞内或分泌液中抗原，快速诊断HSV感染。 • 抗体检测 补体结合试验，ELISA抗体，可用于原发感染诊断 复发感染时很难观察到抗体效价上升 检测脊髓液抗体，对神经系统HSV感染有重要意义

15. 防治原则 • 预防 避免同患者接触 防止医院内感染 剖腹产预防新生儿感染 HSV有致癌可能性，减毒活疫苗和死疫苗不宜用于人体 包膜蛋白（提纯的gG、gD）亚单位疫苗 基因重组疫苗、多肽疫苗 • 治疗 国内用HSV gC gD单克隆抗体制成滴眼液，用于治疗疱疹性角膜炎，取得显著疗效 无环鸟苷（ACV）对疱疹病毒选择性很强的药物

16. 水痘-带状疱疹病毒（VZV） • 人是VZV的唯一自然宿主 • 皮肤是病毒的主要靶细胞 • 可由同一种病毒引起两种不同的病症 • 儿童初次感染引起水痘 • 潜伏体内的病毒受到某些刺激后复发引起带状疱疹，多见于成年人和老年人

17. VZV的基本性状 • 基本性状与HSV相似 只有一个血清型 • 对一般实验动物不敏 感，在人胚成纤维细 胞中增殖，并缓慢产 生细胞病变

18. 水痘(Chicken Pox) 病毒 经呼吸道、结膜、皮肤等处侵入人体 皮肤广泛发生丘疹，水疱疹和脓疱疹 先在局部淋巴结增殖 进入血液散布到各个内脏继续大量增殖 2～3周潜伏期

19. 带状疱疹（Shingles） 儿童时期患过水痘愈合 在皮肤上沿着感觉神经的通路发生串联的水疱疹，形似带状 病毒潜伏在脊髓后根神经节或脑感染神经节中 该神经所支配的皮肤细胞内增殖 机体免疫力下降等条件刺激 病毒沿感觉神经轴索下行

20. 微生物检查及防治 • 水痘一带状疱疹的临床症状典型，一般不需作微生物学诊断 • VZV减毒活疫苗预防水痘感染和传播有良好效果 • 治疗可用无环鸟苷、阿糖腺苷和高剂量干扰素

21. 巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV） • 感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体，故名 • CMV具有典型的疱疹病毒形态，其DNA结构也与HSV相似 • 有高度的种特异性，人巨细胞病毒（HCMV）只能感染人 • 病毒在细胞培养中增殖缓慢，复制周期长 • 核内包涵体呈“猫头鹰眼”状

22. CMV的包涵体

23. 致病性 • 通常呈隐性感染，少数感染者有临床症状 • 可长期带毒形成潜伏感染 • 潜伏部位常在唾液腺、乳腺、肾等 • 传播途径有接触感染、先天感染、血源性感染、性感染等

24. 所致疾病 • 先天性感染 通过胎盘侵袭胎儿 早产、流产、永久必性智力低下、耳聋和脉络视网膜炎等 • 围产期感染 产妇泌尿道和宫颈排出CMV 多数症状轻微或无临床症状 • 接触感染 • 输血感染 输血后单核细胞增多症 • 免疫功能低下时的感染 • 细胞转化与致癌潜能 经紫外线灭活的CMV可转化啮齿类动物胚胎成纤维细胞 某些肿瘤如宫颈癌、结肠癌等中CMV DNA检出率高

25. 免疫性 • 主要是细胞免疫

26. 微生物学检查 • 尿等标本离心沉淀，姬姆萨染色镜检，检查巨大细胞及核内和浆内嗜酸性包涵体 • 分离培养可将标本接种于人胚肺纤维母细胞中，培养24小时后用DNA探针进行原位杂交，检测CMV DNA • 葡聚糖液提取外周血单核细胞，制成涂片，加CMV单克隆抗体，采用免疫酶或荧光染色，检测细胞内抗原 • ELISA检测lgM抗体和lgG抗体，适用于早期感染和流行病学调查

27. 治疗与预防 • 丙氧鸟苷（ganciclovir DHPG）有防止CMV扩散作用 • 耐丙氧鸟苷的CMV感染可选用磷甲酸钠，但效果比前者差 • CMV病毒活疫苗致癌潜能的问题有待解决 • CMV包膜糖蛋白的亚单位疫苗是研究的方向

28. EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV） • Epstein和Barr于1964年首次成功地将Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞时发现，故名 • 形态结构与其它疱疹病毒相似 • 主要侵犯B细胞 • 在B细胞内引起两种形式的感染 增殖性感染非增殖性感染 • 不同感染状态时表达的抗原不同

29. EBV的增殖性感染 • 病毒增殖，感染细胞溶解死亡 • 增殖性感染相关抗原 EBV早期抗原（EA） 非结构蛋白，具DNA多聚酶活性 EBV衣壳抗原（VCA） 与病毒DNA组成EBV的核衣壳 EBV膜抗原（MA） EBV的中和抗原（gp320）

30. EBV非增殖性感染 • 包括： 潜伏感染 病毒基因组处于潜伏状态 感染的B细胞的“转化”或“永生化” 可被激活而转为增殖性感染 恶性转化 转化的B细胞受到某些条件的 促发，可发生染色体易位并致 癌变 • 潜伏感染相关抗原 EBV核抗原（EBNA）感染和转化的B细胞核内均可检出 潜伏感染膜蛋白（LMP）潜伏感染B细胞的表面抗原

31. 致病性 • EB病毒在人群中广泛感染 • 我国3～5岁儿童感染率达90%以上 • 主要通过唾液传播，也可经输血传染 • EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞 • 感染B细胞进入血循环可造成全身性感染 • 病毒可长期潜伏

32. 所致疾病 • 传染性单核细胞增多症 • 非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤） • 鼻咽癌

33. 传染性单核细胞增多症 • 一种急性淋巴组织增生性疾病，多见于青春期初次感染EBV后发病 • 三个典型症状为发热、咽炎和颈淋巴结肿大 • 随病情发展可出现肝脾肿大、肝功能异常，外周血单核细胞增多，并出现异型淋巴细胞（可杀伤表面有EBV抗原表达的B细胞）

34. 非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤） • 于中非、新几内亚和美洲温热带地区呈地方性流行 • 多见于5～12岁儿童 • 好发部位为颜面、腭部 • 所有BL病人血清均含EBV抗体，其中80%以上滴度高于正常人 • 在肿瘤组织中发现EBV基因组

35. 鼻咽癌 • 我国南方（广东、广西）及东南亚是鼻咽癌高发区 • 多发生于40岁以上中老年人 • EBV与鼻咽癌 在所有病例的癌组织中有EBV基因组存在和表达 病人血清中有高效价EBV抗原（主要VCA和EA）的lgG和 lgA 抗体病情好转后，这些抗体的滴度也随之下降

36. 微生物学检查 • EBV分离培养困难 • 可用核酸杂交和PCR等方法检测细胞内EBV基因组及其表达产物 • 血清学诊断 EBV特异性抗体的检测 检测病毒VCA－IgA或EA－IgA抗 体，滴度≥1：5～1：10有诊断 意义 异嗜性抗体凝集试验 用于传染性单核白细胞增多症的 辅助诊断

37. 防治原则 • 我国用基因工程方法构建的同时表达EBV gp320和HBsAg的疫苗，重点使用在鼻咽癌高发区 • gp320膜蛋白疫苗，正在英国大学生患者中作小规模接种，以期观察该疫苗是否能降低传染性单核细胞增多症的发病率