Hypothalamus

1. Hypothalamus • Location- Base of brain case • Functions- Regulation of Primitive or Basal activities such as sex drive and water balance • 9 hormones- • 7 act on anterior lobe of pituitary gland (Tropic) • 2 stored in posterior lobe

2. Hypothalamo-hypophyseal portal system and tract • Location- • Pituitary Stalk (Infundibulum) • Link the hypothalmus to the pituitary gland • Portal- Capillary beds connect to anterior lobe • Tract- Neurons connect to posterior lobe

3. Pituitary gland • Location- Sphenoid bone of the skull • Anterior Lobe • Produces Six hormones that Regulate • Reproduction • Growth • Activity of the Thyroid Gland • Posterior Lobe • No hormone production only storage of hypothalamic hormones

5. Perikarion delle cellule magnocellulari • Gli assoni di questi neuroni che formano il tratto sopraottico ipofisario e il tratto terminale di questi neuroni • I pituiciti Neuroipofisi • Nucleo sopraottico (SON) è situato nella parte prossimale del tratto ottico. E’ constituito quasi interamente da cellule magnocellulari, le cellule contenente AVP occupano principalmente la parte caudale mentre quelle secernenti ossitocina occupano la parte dorsale • Nucleo paraventricolare (PVN) è situato ventralmente dentro la parete del terzo ventricolo. I nuclei che secernono AVP sono localizzati più centralmente, mentre quelli che secernono l’ossitocina sono più periferici. • L’AVP è anche trovata in alcuni nuclei parvicellulari del PVN e in alcuni neuroni magnocellulari dell’Organum Vasculosum della Lamina Terminale.

6. Le informazioni dai barocettori a bassa pressione sono trasportate nel tronco cerebrale da fibre afferenti, dai nervi cranici IX e X, al nucleo del tratto solitario e nel nucleo noradrenergico (A1), da questi si proiettano fibre afferenti nella regione magnocellulare del nucleo sopraottico e paraventricolare. • In aggiunta fibre afferenti dal Locus Coeruleus (A6) e dal tratto solitario proiettano alla regione parvicellulari del nucleo paraventricolare. • L’innervazione colinergica del SON è fornita da neuroni colinergici situati in prossimità del nucleo stesso. • Recettori muscarinici e nicotinici sono presenti rispettivamente nel SON e nel PVN e la stimolazione di questi recettori aumenta la secrezione di AVP • Gli organi circumventricolari, l’organo sotto fornicale e l’organum vascolosum lamina terminalis forniscono informazioni ai meuroni secernenti AVP del SON e del PVN. Sono stati riconosciute strutture specializzate, gli osmorecettori, situati nell’ipotalamo anterolaterale, vicini, ma distinti dal nucleo sopraottico.

7. Diminuzione del 10% del volume circolante Aumento del 2% nella osmolarità del liquido extracellulare Osmorecettori del CNSc Barocettori Angiotensina II Rilascio di ADH OPR Riduzione della diuresi Sete Conservazione d’acqua Assunzione d’acqua ↑ Volume Circolante ↓ Osmolarità del liquido extracellulare ANP ANP

8. Gli ormoni della neuroipofisi sono l’ossitocina e la AVP. Questi ormoni sono trasportati da proteine chiamate neurofisine; la neurofisina II trasporta la AVP mentre la neurofisina I trasporta l’ossitocina Cys1 S S Cys6 Pro7 Arg 8 GLy 9 (NH2) Tyr2 Asn5 Arginina Vasopressina (AVP) Phe3 Gln4 Cys6 Pro7 Leu 8 GLy 9 (NH2) S S Cys1 Tyr2 Asn5 Ossitocina Ile3 Gln4

9. Cys1 S S Cys6 Pro7 D-Arg 8 GLy 9 (NH2) Tyr2 Asn5 1-Desamino-8-D-Arginina Vasopressina (desmopressina) Phe3 Gln4 • La deaminazione in posizione 1 rende il composto più stabile anche se si riduce l’affinità per il recettore • La sostituzione della L-Arginina in D-Arginina riduce l’attività pressoria ed il rapporto dell’attività antidiuretica/pressoria è di 28 • La desmopressina, il farmaco maggiormente usato in sostituzione della AVP, ha un rapporto dell’attività antidiuretica/pressoria di 3000 • La sostituzione in posizione 4 con isoleucina, acido aminobuttirico o alanina aumenta ulteriormente il rapporto antidiuretico/pressorio • Mutazioni del gene della pre-proneurofisina è associata all’insorgenza di Diabete Insipido Centrale • Nei ratti Brattleboro, che non sono in grado di sintetizzare la AVP, è presente la delezione di una base nucleotidica

10. Recettori dell’Ormone ADH • Recettore V1 induce la contrazione della muscolatura liscia dei vasi e stimola la glicogenolisi epatica, inibisce la lipolisi e la sintesi delle prostaglandine. • Recettore V2 situato sulle cellule dei tubuli contorto distale e collettore del rene. • Recettore V3 localizzato nell’ipofisi e contribuisce ad aumentare la secrezione di ACTH.

11. GENE ORMONE POLIPEPTIDICO TRASCRIZIONE NUCLEO RNA NUCLEARE ETEROGENEO RNA PROCESSING RNA MESSAGGERO TRASLAZIONE CITOPLASMA PRECURSORE PROTEICO ORMONALE POST TRANSLATIONAL PROCESSES ORMONE PROTEICO EXTRA- CELLULARE SECREZIONE ORMONALE

12. Exon A Exon B Exon C SP AVP NP-II GP AVP NP-II GP + + • Il gene della AVP è localizzato a livello del Cromosoma 20 • La stimolazione elettrica della neuroipofisi causa un’inibizione del flusso urinario

13. Il gene della AVP è localizzato a livello del Cromosoma 20 • La stimolazione elettrica della neuroipofisi causa un’inibizione del flusso urinario • L’esocitosi dei granuli secretori è indotta da neurotrasmettitori centrali che inducono la depolarizzazione dei nuclei magnocellulari dell’ipotalamo • La clearance dell’ormone è di 30-40 minuti nell’uomo. Nella gravidanza la clearance metabolica è aumentata per la produzione a livello placentare della Vasopressinasi • La AVP agisce principalmente sui recettori V1 a livello della musculatura liscia e V 2 a livello dell’epitelio renale • L’attività antidiuretica dipende dall’abilità della AVP di legarsi al proprio recettore e stimolare l’adenilato ciclasi

14. Nucleo Paraventricolare 3rd Ventricolo Commessura Anteriore Nucleo sopraottico Tratto ottico Corpi Mamillari Tratto sopraottico ipofisarrio

15. L’aggiunta di soluzione ipertonica di NaCl o Sucrosio ma non urea causa un immediato effetto antidiuretico • Un aumento dello 0.9 pmol/L (1 ng/L) nei livelli plasmatici di AVP aumentano l’osmolarità plasmatica di circa 200 mMol/kg • L’effetto antidiuretico massimo si ha ad una osmolarità di 290-292 mmoL/L e ad una concentrazione plasmatica di AVPdi 4.6-5.5 pmoL/L (5-6 ng/L)

16. Sete 12 8 Plasma Vasopressina (mg/L) 4 0 270 280 290 300 310 Osmolarità Plasmatica (mOsm/kg)

17. 1. Cuore destro 2. Atrio sinistro - Low pressor baroreceptor • Seno Caritudeo • Arco aortico - High pressor baroreceptor • Fibre afferenti dai barocettori dei nervi vago e glossofaringeo trasportano l’impulso a livello centrale nel nucleo del tratto solitario. Da qui fibre afferenti trasmettono l’impulso nervoso a livello del SON e PVN

18. Ipovolemia o ipotensione Ipervolemia o ipertensione 0 8 -20 -15 -10 0 10 15 6 20 Plasma Vasopressina (mg/L) 4 2 0 260 270 280 290 300 310 320 Osmolarità Plasmatica (mOsm/kg)

19. Le catecolamine hanno un effetto stimolatorio sul rilascio della AVP (β-adrenergico) o inibitorio (α-adrenergico) • La angiotensina II aumenta la secrezione della AVP • L’ormone natriuretico atriale ha un effetto negativo sulla secrezione della AVP • I peptidi oppiodi hanno un effetto inibitorio piuttosto che stimolatorio sulla secrezione della AVP (stimolazione dei recettori-κ). • Una diminuzione della PaO2 a valori inferiori a 60 mm Hg e conseguente rialzo pressorio causa un aumento della secrezione della AVP mediato dalle catecolamine

20. Il riflesso orofaringeo inibisce la secrezione di AVP prima dell’assunzione di liquidi; questo effetto è maggiore con l’assunzione di liquidi freddi • In persone in cui è soppressa la secrezione di AVP l’assunzione di liquidi previene la sindrome iperosmolare • L’induzione dello stimolo della sete si ha con un incremento del 2%-3% dell’osmolarità ematica; circa 10 mOsm/Kg superiore a quella che induce l’aumento della secrezione di AVP • Si ritiene che gli organi periventricolari come l’Organum Vascolosus Lamina Terminalis regolano la risposta dello stimolo della sete dopo stimolazione iperosmolare. L’angiotensina II potrebbe essere l’ormone rsponsabile • La stimolazione dei barocettori a bassa-pressione è associata allo stimolo della sete in risposta all’ipovolemia. Questa risposta è mediata dal vago

21. Fattori che influenzano la secrezione di ADH Aumento di ADH Iperosmolarità plasmatica Ipovolemia Ipotensione Nausea e Vomito Ipoglicemia acuta Ipotiroidismo Angiotensina II Adrenalina Cortisolo Nicotina Antidepressivi Stress Ipossia Ipercapnia Diminuzione di ADH Iposmolarità plasmatica Ipervolemica Ipertensione Alcol Stimolazione alpha adrenergica Oppioidi

22. Sindrome ipertonica: Si sviluppa quando il rapporto tra soluti ed acqua è aumentato. Questo disordine si manifesta quando l’assunzione d’acqua è minore rispetto alle perdite renali ed extrarenali. I sintomi e segni principali sono: Disidratazione, febbre e morte. Sindrome ipotonica: Si ha una riduzione del rapporto tra soluti ed acqua. La sindrome si manifesta quando l’assunzione d’acqua supera la escrezione della stessa per via renale o extrarenale. Edema cerebrale, convulsioni e morte.

23. La disfunzione della neuroipofisi causa una insufficienza nella regolazione dell’osmolarità nei fluidi extracellulari • Le alterazioni dell’osmolarità possono provocare la morte causata da un repentino cambiamento nel volume cellulare del sistema nervoso centrale • Il restringimento cerebrale si ha nella sindrome iperosmotica • Il rigonfiamento cerebrale nella sindrome ipotonica

24. Sindrome Ipertonica Cause maggiori di ipernatremia • Alterato senso della sete • Coma • Ipernatremiaessenziale • Eccessiva perdita d’acqua • Renale • 1. Diabete Insipido Centrale • 2. Diabete Insipido Nefrogenico • 3. Alterazioni della midollare • 4. Ipertonicità • Extrarenale • 1. Sudorazione • 2. Diarrea osmotica • 3. Ustioni Diuresi Osmotica Glucosio Diabete chetoacidosico Coma iperosmolare non chetoacidosico Altre Somministrazione di glicerolo Somministrazione di mannitolo Eccesso di sodio Somministrazione di NaCl ipertonico Somministrazione di NaHCO3

25. Diabete Insipido Centrale • La malattia si identifica per tre caratteristiche principali: Persistenza di urine diluite in presenza di uno stimolo osmotico o non osmotico per la secrezione di AVP, assenza di un’intrinseca malattia renale e rialzo nell’osmolarità urinaria dopo la somministrazione di AVP • Le cause della malattia possono essere acquisite od ereditarie. In una casistica pubblicata recentemente le cause in una popolazione adulta sono nel 25% dei casi idiopatiche; nel 20% successivi a eventi post-traumatici e/o post chirurgici; nel 16% secondari a traumi della testa; raramente è causato da tumori, altre cause sono malattie granilomatose, le infezioni, i danni vascolari, avvelenamento da monossido, nel 5% dei casi è ereditario. Nei bambini il 60% dei casi è associato a patologia tumorale ed il 25% dei casi a malformazioni cerebrali. Cause minori sono la istiocitosi, l’encefalite o meningite, le malattie granulomatose e le emorragie intracerebrali • Cause ereditarie sono trasmesse in maniera autosomica dominante. Questi pazienti possono avere delle urine ipotoniche anche quando l’iperosmolarità è causata da disidratazione e stimolazione con NaCl. I pz rispondono alla somministrazione farmacologica a differenza del Diabete Insipido Nefrogenico Familiare. Altre forme sono la DIDMOAD (Diabete Mellito, Diabete Insipido, Atrofia Ottica e Sordità) o Wolfram ed un terzo dei pz con Displasia Setto Ottica

26. Diabete Insipido Centrale • Per la manifestazione del Diabete Insipido il 90% dei neuroni magnocellulari del SON e del PVN devono essere distrutti • Il Diabete Insipido dopo un trauma o un intervento chirurgico può avere tre caratteristiche: Transiente, permanente e trifasico Sintomi Clinici • Persistente poliuria (Nicturia) – diuresi superiore a 2.5 L/die • Sensazione della sete intensa • Polidipsia • Sindrome Ipertonica del SNC • 1. Irritabilità • 2. Ottundimento mentale • 3. Coma • segni di Atassia, Ipertermia e Ipotensione Ortostatica

27. Indagini di laboratorio nelle malattie della neuroipofisi • I livello • Es. Urine (osmolalità, peso specifico, glicosuria, proteinuria) • Osmolalità plasmatica • Sodiemia • Glicemia • Ematocrito • Emoglobina • Test di deprivazione idrica • Test alla desmopressina • II livello • ADH • PRL • TSH, FT3, FT4 • ACTH, cortisolo • FSH, LH, estradiolo, testosterone

28. Dati di laboratorio • Ipostenuria: Urine con un peso specifico di 1.005 o meno e osmolarità urinaria inferiore a 300 mmoL/L • Iperosmolarità: con valori maggiori o uguali a 295 mmoL/L • Ipernatremia: I valori di sodio sono generalmente aumentati (maggiori a 145 mEq/L), differentemente dai pz affetti da polidipsia primari Diagnosi • Il Diabete Insipido Centrale deve essere distinto da altre cause di poliuria quali: Diuresi osmotica; insufficiente concentrazione urinaria renale, diabete nefrogenico. E’ quindi importante la misurazione dei soluti urinari; della creatinina e degli elettroliti serici • Un volume urinario superiore a 18 L ed una osmolarità plasmtica inferiore a 285 mmoL/L suggerisce per un problema psicogeno

29. Diagnosi • Test della sete: Il pz viene deprivato dell’assunzione di liquidi il mattino per un migliore controllo del paziente. • - Colazione, svuotamento della vescica con raccolta delle urine (volume urinario, osmolalità e peso specifico), prelievo di sangue (emoglobina, ematocrito, potassio, proteine e osmolalità) e peso. In seguito viene registrata l’osmolarità urinaria, effettuato il prelievo ematico e il peso ogni ora; l’effetto massimo si ha dopo 4-14 ore e la durata del test è di 6-8 ore. • Nei pz normali l’osmolarità urinaria aumenta 2-4 volte rispetto a quella plasmatica • I pz con Diabete Insipido non hanno un aumento della osmolarità plasmatica durante il Test, ma hanno un aumento dell’osmolarità urinaria dopo la somministrazione di AVP • I pz con Diabete Insipido Nefrogenico Familiare non concentrano le urine né dopo la deprivazione di liquidi né dopo somministrazione di AVP

30. Test allsDesmopressina: La DDAVP viene somministrata i.m. 1 micrg o per insufflazione nasale 25 micrg alla fine del test di deprivazione idrica oppure indipendentemente dal test in un paziente ospedalizzato per controllare strettamente l’assunzione e l’eliminazione dei liquidi, il peso corporeo, gli elettroliti plasmatici. Ogni 1-2 ore, per 4 ore si raccolgono le urine e si eseguono prelievi di sangue per valutare il peso specifico, l’osmolalità urinaria, l’osmolalità plasmatica e la sodiemia Diabete insipido neurogenico: riduzione della polidipsia e della poliuria con aumento del peso specifico e dell’osmolalità urinaria; Diabete insipido nefrogenico: non si osservano modificazioni dell’osmolalità plasmatica e urinaria.

31. Terapia • Acuta: Somministrare una quantità di soluti che diminuisca le concentrazioni di sodio di 12 mEq/L/die. • La terapia dipende dalla presenza di collasso circolatorio e dalle concentrazioni e dalla rapidità dell’insorgenza della ipernatriemia • Si possono usare soluzioni ipotoniche di sodio cloruro per valori ematici di sodio inferiori a 160 mmoL/L • Nella ipernatriemia acuta si usa il Glucosio al 5% • Con un quadro di ipernatremia a rapida insorgenza si usano delle soluzione di NaCl isotoniche • Cronica: Il trattamento è mirato alla riduzione del flusso urinario nelle 24 ore e riduzione della polidipsia. • Desmopressina: 5-10 μg in gocce nasali (iniziare la notte); 0.05 mg 1 cp per due volte al die • Clorpropamide 250-750 mg/die • Diuretici Tiazidici: Idroclorotiazide 50-100 mg/die

32. Diabete Insipido Nefrogenico • La malattia è caratterizzata da poliuria, da una normale percentuale di filtrazione renale ed escrezione di soluti, persistenza di urine ipotoniche ed alte concentrazioni di AVP Cause di Diabete Insipido Nefrogenico • Familiari • Associate al cromosoma X • Autosomica recessiva • Acquisita • Malattia renale tubero-interstiziale • Anemia falciforme • Amiloidosi • Malattia del rene policistico • Uropatia ostruttiva • Acquisita • Disordine degli elettroliti • Ipopotassiemia • Ipercalcemia • Farmaci • Litio • Demeclociclina • Metossiflurano • Amfotericina B • Vincristina • Gravidanza

33. Manifestazioni cliniche: Contrazione del volume, ipernatriemia e ipertermia associati a potenziali effetti letali sul CNS. Nei bambini può essere presente ritardo fisico e mentale Funzione Renale: Mancata risposta alla AVP a livello del dotto collettore che perde la capacità di concentrare le urine Concentrazioni di vasopressina: Normale incremento delle concentrazioni di Avp in risposta a valori di osmolarità plasmati superiori a 280 mmoL/L Patofisiologia: Riduzione dell’escrezione renale di c-AMP in risposta alla AVP e perdita degli effetti legati alla stimolazione dei recettore V2, vengono preservati gli effetti associati a stimolazione del recettore V1.

34. Basi molecolari della malattia: Mutazioni del gene del recettore V2 è associata a diabete insipido a trasmissione recessiva legata al gene X. Esistono tre tipi di mutazioni Tipo 1 il recettore si inserisce nella membrana citoplasmatica ma non lega la AVP; tipo 2 il recettore non viene trasportato a livello della membrana citoplasmatica; tipo 3 iltranscritto è inefficacemente translato o/e rapidamente degradato Mutazione del gene dell’acquaporina 2 localizzato sul cromosoma 12 porta ad un difetto post-recettoriale della trasmissione del segnale stimolata dalla AVP generalmente la malattia è a trasmissione autosomica recessiva Diagnosi: Inizio durante l’infanzia, storia familiare positiva, polidipsia, poliuria e ipostenuria che non risponde alla somministrazione di AVP Trattamento: Mantenimento di un adeguato stato di idratazione. Trattamento con i FANS nello specifico è stato dimostrato che il trattamento con Indometcina (100-300 mg/die), riduce il flusso urinario; i diuretici tiazidici in associazione con l’amiloride (diuretico risparmiatore di potassio) aumentano la riduzione della poliuria

35. Altre cause di sindrome iperosmolare • Eccesso di mineralcorticoidi • Disordini degli elettroliti ipokalemie e ipercalcemia • Gravidanza • Diuresi osmotica • Encefelopatia ipertonica

36. Sindrome Ipotoniche • Le sindromi ipotoniche sono caratterizzate da un’alterzione della regolazione della assunzione/escrezione d’acqua che non consente di avere delle concentrazioni normali di sodio e di osmolarità plasmatica • 1. Ingestione di una quantità d’acqua superiore alla capacità renale di escrezione della stessa (polidipsia primaria) • 2. Diminuita capacità di secernere acqua a causa di un non sufficiente apporto di soluti al segmento diluente renale • 3. Diminuita capacità di secernere acqua a causa di un continuo rilascio di AVP senza stimolazione osmotica

37. Cause Principali • Eccessiva assunzione d’acqua • Diminuita escrezione d’acqua • Diminuito rilascio di soluti al segmento diluente • Inedia • Birra potomania • Produzione eccessiva di AVP • Sindrome da inappropriata secrezione di AVP • Secrezione di AVP indotta da farmaci • Aumento del AVP con diminuzione del rilascio di soluti al tratto diluente • Insufficienza Cardiaca Congestizia • Sindrome Nefrotica • Cirrosi epatica • Insufficienza Surrenalica • Ipotiroidismo • Diuretici • -Insufficienza renale • -Pseudoiponatremia

38. Clinica Della SIADH • Sodio ematico ≥ 125 mEq/L Asintomatica • Sodio ematico ≤ 125 mEq/L Anoressia • Nausea • Vomito • Cefalea • Irritabilità • Depressione • Letargia • Confusione • Convulsioni • Coma

39. Test di Eliminazione del carico idrico • Si somministrano 20 mL/Kg di peso corporeo di acqua per os in 15-30 minuti. Si raccolgono le urine e si esegue un prelievo ematico ogni ora per 5 ore. Si determinano l’osmolalità urinaria e plasmatica e la quantità di urine escrete. • Risposta normale: eliminazione di più dell’80% del carico idrico somministrato entro la 5 ora; osmolalità urinaria < 100 mOsm/Kg • SIADH: Eliminazione di meno del 40% del carico idrico in 5 ore; urine iperosmolari rispetto al plasma. Rapporto osmolalità urinaria/osmolalitàplasmatic > 1

40. Cause di Iposodiemia • Ipovolemia: Addison, Vomito, Diarrea, Emorragia, Diuresi osmotica, Eccessivo uso di diuretici, Nefropatia Tubulare. • Euvolemia. SIADH, Ipotiroidismo, Ipopotassiemia, Polidipsia primaria. • Ipervolemia: Scompenso cardiaco, Insufficienza epatica, insufficienza renale, ipoalbuminemia.

41. Diagnosi e Trattamento • Diagnosi differenziale è difficile fra i pz che hanno una modesta contrazione del volume plasmatico e quelli con SIADH. In entrambi i casi si ha una riduzione dell’osmolarità plasmatica e iponatriemia. Nei pz affetti da SIADH si avrà come diagnosi differenziali una osmolarità urinaria di 120-150 mmoL/L in associazione con una riduzione della osmolarità sierica • La terapia si basa sulla correzione dell’osmolarità ematica e del volume cellulare. • Quando le concentrazioni di sodio sono 120-125 mmol/L il trattamento deve essere immediato (sonnolenza,epilessia, coma) e si usa la somministrazione di soluzione salina ipertonica del 3-5% + furosemide 1 mg/kg e.v. fino a quando il pz non è più sintomatico o il sodio sierico è maggiore di 120 mEq/L o aumentato di 20 mEq/L, l’infusione deve essere effettuata lentamente (0,1 ml/kg/min) e la correzione della sodiemia non deve superare i 12 mEq/L/die. • sodio richiesto si ottiene dal calcolo 125 – la concentrazione di sodio il tutto moltiplicato per 0.6

42. Terapia Medica • Si può usare la demeclociclina (tetraciclina) alla dose di 600.1200 mg/die (nefrotossico) • Il litio 1 g/die per os • Urea 30 g/die • Fludrocortisone 0,1-0,2 mg x 2 volte al die • Antagonisti del recettore V2