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VHC et VIH Comment chacune des infections joue-t-elle sur l’autre ?

VHC et VIH Comment chacune des infections joue-t-elle sur l’autre ?. Rappel épidémiologique VIH Hépatites - histoire naturelle - traitements et transplantation Hépatites VIH - morbidité, mortalité - traitements antirétroviraux. Nord: 346 = 24,5 %. Est: 412 = 47,7 %.

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VHC et VIH Comment chacune des infections joue-t-elle sur l’autre ?

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  1. VHC et VIH Comment chacune des infections joue-t-elle sur l’autre ?

  2. Rappel épidémiologique VIH Hépatites - histoire naturelle - traitements et transplantation Hépatites VIH - morbidité, mortalité - traitements antirétroviraux

  3. Nord: 346 = 24,5 % Est: 412 = 47,7 % Centrale: 280 = 22,9 % Sud: 623 = 44,9 % Prévalence de la Co-infection VIH/VHC(1685/4957 patients = 33.9%)

  4. VIH –VHC Population générale : 0,9% VHC +, 0,2 % VIH + 25% des patients VIH + sont VHC+, 6% des VHC + sont VIH + g 30 000 patients Usagers de drogues : 11 % VIH +, 60 % VHC+ > 90 % des patients VIH + sont VHC+ Homosexuels : ? SF : 3 % VIH +, 8-11% VHC + 5-11% des patients VIH + sont VHC+ Afrique sub saharienne : 3% VHC +

  5. Hépatite aiguë C chez les homosexuels infectés par le VIH Browne R et al. 6th Int Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2002; P283

  6. Rapports anaux non protégés Plus de 30 partenaires par an year Rimming (oro-anal sex), Fisting et usage de sex toys, Intranasal recreational drug use Sex Transm Infect 2006, 82 : 298-300 EASL 2006

  7. La coinfection augmente la charge virale VHC (x2 à 8) • Transmission maternofoetale : 3 vs 20% • Transmission sexuelle : 0 vs 3% • ... guérison

  8. Mortalité hépatique chez les personnes infectées par le VIH en France (GERMIVIC et INVS) 16 % 14.7 14.2 14 12 10 8 6.6 6 4 1.4 2 0 2005 (Décès = 979) 1995 (n = 17487) 1997 (n = 26497) 2001 (n = 25178)

  9. Mortalité des hépatites B et C en France 53 1071 certificats de décès en 2001, 34 839 liés à une maladie du foie dont 5 428 VHC 15 % des décès par hépatite virale sont associés au VIH 41 ans si coinfection contre 70 sans coinfection Asselah et al. AASLD 2006

  10. Incidence de la cirrhose chez les patients VIH/VHC Ten-Year Incidence Mean Time to of Cirrhosis Cirrhosis 23.2 20 25 14.9 20 15 P<0.001 15 P<0.01 Frequency (%) Time (years) 10 10 6.9 2.6 5 5 0 0 HCV HIV/HCV HCV HIV/HCV Soto et al. J Hepatol 1997;26:1-5

  11. Vitesse de progression de la fibrose 4 3 Fibrosis Grades (METAVIR scoring system) 2 HIV positive (n=122) Matched controls (n=122) Simulated controls (n=122) 1 0 0 10 20 30 40 Duration of HCV Infection (years) Benhamou Y. Hepatology. 1999;30: 1054-8 Graham et al. AIDS 2001 RR cirrhose = 2 Aggravation de l’hépatite chronique C progression plus rapide vers la cirrhose

  12. Méthodes d'évaluation de la fibrose Fibrotest : REGARDER gGT, apoA1, alpha2Macro bilirubine (azanavir, indinavir) et haptoglobine (AZT) Autres tests (acide hyaluronique...) Fibroscan CONCORDANCE DE 2 MARQUEURS PBH

  13. Histoire naturelle VHC MAIS 17 à 35% hépatites minimes* et 10 à 20% de PCR négative 30% buveurs excessifs Impact des HAART , stéatose et dysmétabolique CHERCHER LES COFACTEURS AGGRAVANTS *Uberti-Foppa CROI 2004

  14. Contage gHépatite aigue Guérison Hépatite chronique 15 % (30) 85 % (70) Portage sain Hépatite active 10 % (30) 75 % (40) Cirrhose plus rapide Hépatocarcinome plus rapide

  15. Buts du traitement • Eradiquer le virus. • Limiter les lésions hépatiques. • Limiter les complications, la morbidité et la mortalité.

  16. Qui traiter ? Co-infection VHC - VIH Sévérité accrue des lésions • Chez les co-infectés, non immunodéprimés, traitement du VHC est souhaitable • Chez les patients traités, le traitement anti-VHC mêmes bases histologiques que celles retenues pour les mono-infectés VHC

  17. Si le traitement pour le VIH n’est pas nécessaire •  le traitement anti VHC est recommandé (AIII) • Si taux de CD4 < 200/mm3 •  débuter ARV avant d’initier un traitement anti-VHC (AII)

  18. Comment traiter ? • objectif : éradication virale 48 semaines • pegIFN -2a (180 g/sem) + ribavirine (0,8g/j < 65 kg, 1g entre 65 et 85 kg et 1,2 g > 85kg) • pegIFN -2b (1,5 g/kg/sem)+ribavirine • Si NR à M3 et fibrose extensive • Entretien : monothérapie pégylé ?

  19. Traitement anti VIH et IFN riba ddI-d4T et IFN Riba : acidose lactique AZT et IFN Riba : anémie Efavirenz et IFN Riba : Tr psy ? CPK+/-lactates/pyruvates réguliers

  20. Ribavic- ANRS HC02Interactions avec les HAART : toxicité mitochondriale • 6 pancréatite aiguë ( 1 avec hyperlactatémie) • 7 hyperlactatémie • 4 suspicions d’ hyperlactatémie Association avec un traitement par Didanosine RR pour ddi = 23 [95% CI : 5-105]

  21. RIBAVICRVS -ITT • C Perronne et al. CROI 2004

  22. APRICOT • Caractéristiques liées au VHC • naïfs de traitement • moyenne ARN VHC : 6,0 log10 UI/ml • génotype 1 : 60 % • génotype 4 : 7 % • cirrhose : 16 % ; cirrhoses décompensées exclues • transaminases anormales : 100 % • Caractéristiques liées au VIH • moyenne CD4 : 530/mm3 • CV VIH < 50 copies/ml : 60 % • traitement ARV : 84 % F Torriani et al. CROI 2004

  23. 60% P0.0001 P0.0001 50% 40% 40% P = 0.0084 % Response 30% 20% 20% 12% 10% n = 285 n = 286 n = 289 0% APRICOTSVR IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) + Placebo PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) + RBV * Defined as <50 IU/mL HCV RNA at week 72; ITT F Torriani et al. CROI 2004

  24. End of treatment End of follow-up APRICOTSVR : Genotype 1 % Response IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) + Placebo PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) + RBV F Torriani et al. CROI 2004

  25. End of treatment End of follow-up APRICOTSVR: Genotype 2/3 % Response IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) + Placebo PEG-IFN alfa-2a(40 kDa) + RBV F Torriani et al. CROI 2004

  26. 88 % (n = 84) 12 % (n = 11) Peginterferon a2a + ribavirine : Prévision de réponse à 12 semaines - Génotypes 2,3 Réponse précoce RVP Oui 70 % Diminution 2 log10 ou PCR négative S12 (n = 95) Non 0 % VPN = 100 % Torriani F et al; NEJM 2004

  27. Co-infection VHC-VIHArrêts prématurés de traitement liés aux effets indésirables graves Chung et al. N Engl J Med 2004; 351: 451-9 ; Torriani et al. N Engl J Med 2004; 351: 438-50 ; Laguno et al. AIDS 2004; 18: F27-F36 ; Carrat et al. JAMA 2004; 292: 2839-2848

  28. Risque d’anémie en cas de traitement ARV et anti-VHC concomitants % 16 % APRICOT RIBAVIC 10 % 10 % Modification de la dose de RBV Utilisation d’EPO Carrat, JAMA 2004; Torriani, N Engl J Med 2004; Chung, N Engl J Med 2004 Laguno, AIDS 2004; De Franceschi, Hepatology 2000

  29. Zidovudine : Impact sur le traitement anti-VHC Diminution d’Hb à S4 Diminution de la dose de RBV à S4 3,14 60 % 52 % 3 1,96 40 % 2 Patients avec diminution de RBV Hb (g/dl) 20 % 1 20 % 0 0 % ZDV Absence de ZDV ZDV Absence de ZDV Alvarez D et al. 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (Abstract #: P-192). Boston, MA USA, February 22–25, 2005

  30. Maintien de la dose de RBV avec ou sans EPO* 100 EPO 88 % Placebo 80 p < 0,001 60 % 60 % Patients 40 % 40 20 12 % n = 82 n = 11 n = 55 n = 37 0 Succès Echec * Per protocol Afdhal, Gastroenterology 2004

  31. Gestion des effets indésirables • L’observance du traitement anti-VHC améliore la RVP • Des efforts doivent être faits pour : • Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV • Gérer les effets indésirables • Paracétamol pour syndrome pseudo-grippal • EPO pour Hb <11g/dl • Facteurs de croissance pour neutropénies sévères (CIII) • Antidépresseurs antisérotoninergiques en cas de dépression Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdie Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie …

  32. Traiter plus « fort » : plus longtemps 100 48 weeks of treatment 72 weeks of treatment 80 P = .04 54 60 P = .03 Virologic Response (%) 39 40 33 18 20 0 ETR SVR 60 P = .81 Patients (%) 35 P = .72 40 33 15 20 13 0 Dose Reduction Discontinuations*

  33. Traiter plus « fort » : posologie k • N = 4913 adults (2444 fixed dose; 2469 weight-based dose) Follow-up PegIFN alfa-2b 1.5 μg/kg weekly Ribavirin 800 mg/day fixed dose < 65 kg Ribavirin 800 mg/day 65 to < 85 kg Ribavirin 1000 mg/day 85 to < 105 kg Ribavirin 1200 mg/day > 105 kg Ribavirin 1400 mg/day Weeks 0 24 48 72 Genotype 1 Genotypes 2, 3 Jacobson IM, et al. AASLD 2005. Abstract LB03.

  34. Traiter plus « fort » : posologie kk • More hematologic abnormalities, treatment withdrawals, and dose modification in patients receiving intensified doses of peginterferon and/or ribavirin Fried M, et al. AASLD 2006. Abstract 335

  35. Prise en charge VHC Génotype 2/3, VHC aigüe ARN VHC < 800 000 UI/ml Manifestations extrahépatiques Avant antirétroviraux Génotype 1 ou 4 ARN VHC > 800 000 UI/ml F> 1 F0/F1 Traitement IFNp/riba 48s 72s pour géno1 ? Surveillance Traitement anti VHC = éradication virale - hépatite aigüe (à S12) - manifestations extra-hépatiques - avant antirétroviraux - hépatite chronique Facteurs prédictifs génotypes 2, 3 charge virale <800 000 âge<40a, alcool=0, F<4, ALAT >3N Traitement anti VHC = antifibrosant

  36. Traitement anti-VHC • ARN VHC à S4, S 12, S 24, S+48, S+96 • Principal EII : hématologique • (HB<10.5g/dl e EPO, PNN<600 e GCSF) • Analyses des échecs : si RR, doses insuffisantes retraitement si R biochimique : entretien

  37. Prise en charge d'une cirrhose • Hépatologue, dépistage VO et CHC • Child >A : centre transplantation ascite, ictère, TP, albumine... e Dosages antirétroviraux • Comorbidités (alcool, ? ARV)

  38. Transplantation du foie et VIH Résultats des greffes pour fulminantes médicamenteuses et cirrhose B semblables aux patients non VIH… mais VHC Récidive agressive du VHC sur le greffon, stéatose microvésiculaire 40 % décès à 2 ans ? (JID 15/11/2003) Difficultés majeures d'équilibration des ARV et anti-rejets ADRESSER AU CENTRE TH SI TP < 70%

  39. VIH VHC Coinfection VIH et VHC Accélère la progression vers le SIDA Augmente la mortalité Diminue la remontée des CD4 sous HAART Augmente le risque de toxicité médicamenteuse Etudes NON CONFIRMEES Sulkowski MS et al. JAMA 2002;288:199-205 Rossi SJ et al. JAMA 2002; 288: 241-243

  40. “Hépatotoxicité” (ALT) des ARV Author No. ART HCV CD4 Rate Predictors Rodriguez1 132 PI-based 62% 324 11% HCV Alc. Sulkowski2 211 PI-based 51% 109 12% HCV CD4 Saves3 1249 2 NRTIs 44% 234 6% HCV HBV den Brinker4 394 PI-based 22% 150 18% HCV HBV Martínez5 610 NVP-based 51% 279 9.7% HCV ALT Núñez6 222 ART 40% 337 9% HCV age, Alc. 1. Rodriguez-Rosado et al. AIDS 1998;12:1256. 2. Sulkowski et al. JAMA 2000;283:74.3. Saves et al. AIDS 1999;13:F115. 4. den Brinker et al. AIDS 2000;14:2895. 5. Martínez et al. AIDS 2001;15:1261.6. Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.

  41. Hépatites VIH augmentation ALAT sous ARV - restauration immune ? - hépatotoxicité ? - cytopathogénie directe des hépatites ? - troubles métaboliques ? - autres (VHG) ?

  42. Hépatotoxicité des ARV Immuno allergique : Nevirapine (déconseillée si hépatites chroniques) Abacavir Dose dépendante : Tous les IP Efavirenz DOSAGE DES RESIDUELLES, ATTENTION BOOST si F>2 ATTENTION ACCUMULATION si F>2 (Demi vie longue NNRTI) Toxicité indirecte : Troubles métaboliques Stéatose – Insulinorésistance (NASH) Cytopathie mitochondriale : stéatose microvésiculaire

  43. Prise en charge VHC Antirétroviraux - Cirrhose child C : pas INNTI, ABC, IP/r - Cirrhose child B : prudence - Suivi "rapproché" des fonctions hépatiques - Dosage pharmacologiques Avant traitement anti VHC - proscrire ddI - éviter AZT, d4T (? EFV) Prise en charge des addictions (Alcool)

  44. Conclusion Co-infection fréquente. Les mécanismes d ’interaction virale restent complexes. L ’infection à VIH peut s ’associer à des formes plus sévères d ’hépatite chronique B et C. - Insister sur l'intérêt de l'abstinence alcoolique. • Faire des résiduelles, discuter toxicité des ARV et les troubles métaboliques (NASH)

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