Chiara Alberti Dipartimento di Farmacia – A.O. di Verona Giuseppe Lombardo MMG – UIF ASL 20 Verona

1. Corso “Prescrizione di Farmaci: normativa e appropriatezza” UTILIZZO OFF LABEL Chiara Alberti Dipartimento di Farmacia – A.O. di Verona Giuseppe Lombardo MMG – UIF ASL 20 Verona MARZANA, 28 SETTEMBRE e 5 OTTOBRE 2007

2. Definizioni Farmaco registrato: farmaco approvato dalle autorita’ regolatorie competenti per lo specifico utilizzo • * evidenze scientifiche di efficacia e sicurezza nella patologia, dosaggio, popolazione per cui e’ registrato Off-label: uso al di fuori delle condizioni previste da scheda tecnica: indicazioni, dose, eta’ e via di somministrazione • PEDIATRIA (60% di prescrizioni off label, 89% dei bb ricoverati) • ONCOLOGIA • PSICHIATRIA E NEUROLOGIA • REUMATOLOGIA epidemiologia

3. Normativa di riferimento per l’uso off-label • Legge 8/4/1998n. 94 Normativa sull’uso speciale dei farmaci“Legge Di Bella” • Legge 23/12/1996 n.648 e successivi aggiornamenti • D.M. 8/5/2003 (uso compassionevole/uso allargato)

4. Prescrizione off-label: a carico di chi? • A carico delSSN (648/96, malattie rare, studi no-profit finalizzati al miglioramento della pratica clinica) • A carico dell’azienda produttrice (uso terapeutico secondo DM 8/5/2003) • A carico del cittadino(Legge 8/4/1998 n. 94) • A carico della Azienda sanitaria in caso di ricovero (compreso nel DRG di ricovero)(Legge 8/4/1998 n. 94)

5. * art. 1, comma 796, titolo z Legge Finanziaria 2007

6. Legge Finanziaria 2007 (art.1, comma 796, titolo z) • delimita gli usi off-label: “ la Legge Di Bella non è applicabile agli usi off-label diffusi e sistematici, ossia all’uso routinario di farmaci al di fuori delle condizioni di registrazione, quando questi non costituiscano l’unica (e ultima) alternativa possibile” Un utilizzo di questo tipo è consentito solo nell’ambito delle sperimentazioni cliniche. • demanda alle Regioni l’individuazione dei responsabili dei procedimenti applicativi di tale disposizione anche relativamente alla responsabilità per danno erariale Deliberazione Regionale n.449 del 27/02/2007

7. Regione Veneto: DGR n° 449 del 27.02.2007 ASL 1 ASL 2 Clinico UO 2 UO 2 UO 1 UO 2 UO 1 UO 2 Farmacia Direzione Sanitaria Direzione Sanitaria CTO CTO Ricovero ordinario / DH Ambulatoriale CE CE CTR Direzione Sanitaria ASL di appartenenza AIFA Usi diffusi e sistematici Usi personalizzati e individuali Procedure operative di AO, ASL e IRCCS della Regione Veneto

8. Usi “off-label” diffusi e sistematici Il Direttore di U.O. deve raccogliere tutti i protocolli di usi off-label diffusi e sistematici indicando per ciascuno la tipologia di evidenza bibliografica a supporto (metanalisi, RCT, CT, case-series, case report) Direzione Sanitaria: autorizzazione provvisoria CTO sulla base della consistenza delle evidenze CTR CE AIFA LEGGE 648

9. La forza delle evidenze • Revisioni sistematiche di RCTS • Randomised controlled trials • Clinical trials • Case series • Case reports Allegato 2: SCHEMA PER LA PRESENTAZIONE DEI PROTOCOLLI

10. RESPONSABILITA’ RELATIVA AL DANNO ERARIALE (art. 1, comma 796, titolo z Legge Finanziaria) DGR n. 449 27/02/2007: USI “OFF-LABEL” DIFFUSI E SISTEMATICI Direttore Sanitario protocolli notificati dalle U.O. (provvisoria in attesa di valutazione CTO e CTR) Direttore U. O. protocolli NON notificati alla Direzione Sanitaria Medico U.O. protocolli NON notificati al Direttore U.O.  

11. DGR n. 449 27/02/2007 Usi “off-label” per singoli pazienti Consentiti se • assenza di valida alternativa terapeutica • disponibilità di pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale • assunzione di responsabilità del medico • dichiarazione di futura acquisizione del consenso informato del paziente (“Legge Di Bella” n.94 del 08.04.98) • dichiarazione di impossibilità di accesso al farmaco gratuitamente ai sensi del DM 8/5/2003 “uso compassionevole”

12. LA DGR PRECISA CHE IL MEDICO PRESCRITTORE NON DEVE INFORMARE IL PAZIENTE RELATIVAMENTE ALLA POSSIBILITA’ DELLA TERAPIA FINO ALLA CONCLUSIONE DELL’ITER AUTORIZZATIVO, PER NON CREARE FALSE ASPETTATIVE NEL PAZIENTE. COME DEVE ESSERE PRESENTATA LA RICHIESTA: • MODULISTICA DEFINITA DA DGR • RELAZIONE CLINICA DETTAGLIATA • DOCUMENTAZIONE BIBLIOGRAFICA

13. . istruttoria servizio di Farmacia richiesta medico AMBULATORIO RICOVERO/DH Direzione Sanitaria e Servizio Farmaceutico ASL Direzione Sanitaria Ospedale L’autorizzazione o meno deve pervenire entro 5 giorni lavorativi (regola del silenzio/assenso). Per paziente extra Regione non vale regola silenzio/assenso

14. Esempio di scheda di valutazione • FARMACO: indicazione richiesta, schema posologico, durata terapia, indicazioni registrate, fascia rimborsabilità, note AIFA, valutazioni PTORV • PATOLOGIA: terapie standard, linee guida di trattamento • PAZIENTE: razionale della richiesta e caratteristiche paziente riportati nella relazione clinica • LETTERATURA:analisi dei principali dati di letteratura a supporto della richiesta • COSTI: analisi dei costi secondo schema posologico e durata terapia previsti • BIBLIOGRAFIA

15. LEGGE 648/96 Modello di Consenso Informato • Generalita’ del paziente; • norme e qualifica del medico prescrittore; • recapito cui fare riferimento in caso di emergenza; • impegno da parte del medico ad informare il paziente di eventuali nuovi dati relativi alla terapia; • nome del medicinale o specialita’ medicinale, modalita’ di somministrazione, • dosaggio, durata del trattamento; • trattasi di medicinale autorizzato alla commercializzazione in Italia per indicazione terapeutica diversa; • la incompletezza dei dati relativi alla sicurezza ed efficacia del medicinale per l’indicazione terapeutica corrispondente alla patologia del paziente; • i potenziali benefici ed i rischi prevedibili.

16. L’uso di EBPM nella profilassi della TVP in paziente ortopedico traumatizzato, immobilizzato con gesso,non sottoposto ad intervento chirurgico è OFF LABEL? INDICAZIONI MINISTERIALI: Enoxaparina: Profilassi TVP Fondaparinux: Prevenzione della TEV in pazienti di pertinenza medica considerati ad alto rischio di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiaca e/o disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie acute. Reviparina: Profilassi della TEV in pazienti a rischio tromboembolico maggiore e in chirurgia ortopedica. STUDI CLINICI (ES. MEDENOX, PREVENT, EXCLAIM): hanno arruolato pazienti con patologie internistiche acute. LINEE GUIDA (SISET, ACCP) SULLA PROFILASSI TEV IN MEDICINA: identificano le condizioni cliniche internistiche acute (quali scompenso cardiaco acuto congestizio di grado III-IV, patologia respiratoria grave) o pazienti in ogni caso allettati con fattori aggiuntivi di rischio di TEV (quali cancro in fase acuta, precedente episodio di TEV, sepsi, malattie neurologiche acute, patologie infiammatorie intestinali) attraverso valutazioni, secondo protocolli clinici, del profilo di rischio del singolo paziente comprendendo anche l’età (considerata ulteriore fattore di rischio se > a 60 anni). PTORV: fondaparinux in equivalenza ad enoxaparina nella profilassi delle trombosi venose profonde in pazienti non chirurgici.

17. E la traumatologia ortopedica? STUDI CLINICI: Kuiat, Koch, Jorgensen, Lassen (nadroparina, reviparina, tinzaparina, Monoembolex) LINEE GUIDA SISET SULLA PROFILASSI TEV IN CHIRURGIA ORTOPEDICA RELATIVAMENTE ALLA TRAUMATOLOGIA ORTOPEDICA: profilassi con EBPM indicata in pazienti con frattura delle ossa della gamba, con rottura del tendine d’Achille e con lesioni di altri tessuti che richiedono immobilizzazione dell’arto SIA CHE VENGANO OPERATI O MENO. LINEE GUIDA SIOT SULLA PROFILASSI TEV IN ORTOPEDIA E TRAUMATOLGIA RELATIVAMENTE ALLA FRATTURA DEGLI ARTI: esistono dati a favore dell’effetto delle EBPM (enoxaparina, nadroparina). USO OFF LABEL SUPPORTATO DA PROVE DI EFFICACIA?

18. CODICE DEONTOLOGICO • Il medico agisce secondo il principio di efficacia delle cure nel rispetto dell’autonomia della persona tenendo conto dell’uso appropriato delle risorse. (art. 6) • Le prescrizioni e i trattamenti devono essere ispirati ad aggiornate e sperimentate acquisizioni scientifiche tenuto conto dell’uso appropriato delle risorse, sempre perseguendo il beneficio del paziente secondo criteri di equità. (art. 13) • Le prescrizioni di farmaci, sia per indicazioni non previste dalla scheda tecnica sia non ancora autorizzati al commercio, è consentita purchè la loro efficacia e tollerabilità sia scientificamente documentata. In tali casi, acquisito il consenso scritto del paziente debitamente informato, il medico si assume la responsabilità della cura ed è tenuto a monitorarne gli effetti. (art. 13)

19. www. Dirittosanitario.net • Sussiste la responsabilità di lesionidolosenel comportamento del medico che prescriva un farmaco per una somministrazione ed utilizzazione cosiddetta “fuori indicazione” o “off label” per sfruttarne alcuni particolari effetti collaterali allorchè dalla utilizzazione derivi per il paziente una malattia rilevante ai sensi dell’art. 582 c.p. (Lesione personale) e il paziente non abbia rilasciato al sanitario il consenso informato ad ogni possibile conseguenza derivante.