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Mr B., né en 1951, polyarthrite depuis 8 mois

Mr B., né en 1951, polyarthrite depuis 8 mois. Bilan immunitaire AAN : négatifs FR : négatifs Anti-kératine : 1/200 Anti-CCP : positifs Diagnostic : Polyarthrite rhumatoide. Quels examens quand on suspecte une PR ?. Recommandations HAS 2007.

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Mr B., né en 1951, polyarthrite depuis 8 mois

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Presentation Transcript

  1. Mr B., né en 1951, polyarthrite depuis 8 mois • Bilan immunitaire • AAN : négatifs • FR : négatifs • Anti-kératine : 1/200 • Anti-CCP : positifs Diagnostic : Polyarthrite rhumatoide

  2. Quels examensquand on suspecte une PR ? Recommandations HAS 2007

  3. Les critères cliniques du diagnostic Raideur matinale Réveils nocturnes Gonflement (synovite)

  4. Polyarthrite rhumatoïde:Critères diagnostiques (ACR 1987) 1 : Raideur matinale >1 heure pendant au moins 6 sem 2 : Gonflement de plus de 3 articulations 3 : Gonflement d ’au moins une articulation de la main (poignet, MCP, IPP) 4 : Atteinte articulaire symétrique (bilatérale) 5 : Lésions radiologiques typiques (déminéralisation, érosions) 6 : Nodules sous cutanés 7 : Sérologie rhumatoïde positive Au moins 4 sur 7

  5. Facteurs rhumatoides 1: techniques d ’agglutination Waaler-Rose Latex Détection classique: FR IgM 2 : Néphélémétrie 3 : Elisa

  6. Facteurs rhumatoïdes 1 - Maladies auto-immunes PR, LED, Sclérodermie, Sharp, Gougerot-Sjögren 2 - Pathologies virales HIV, MNI, Hépatite, vaccination 3 - Pathologie parasitaire Trypanosomiases, Kala-azar, malaria, Schistosomiase 4 - Infections bactériennes chroniques Tuberculose, lépre, syphilis, brucellose, endocardite, salmonellose, Lyme 5 - Divers (Hypergammaglobulinémies) Purpura hyperglobulinémique, cryoglobuline, sarcoïdose, pneumopathie interstitielle, hépatites chroniques Hémopathies 6 – Age +++ (0 à 6% pour WR et 2 à 25% pour Latex)

  7. Anticorps cytosquelette • 1964 : Anticorps anti-périnucléaires (APF) IFI sur des cellules de la muqueuse buccale (Nienhuis, Ann Rheum Dis 1964 ; 23 : 302- 5) • 1979 : anti-corps antikératine (AKA) • IFI sur coupe d'oesophage du rat • (anti-stratum cornéum) • (Young, BMJ 1979 ; 2 : 97- 9) • Corrélation : APF et AKA • Anti-filaggrine (peptide dont les arginines ont été • métabolisées en citrulline)) • Anti- peptide citrulliné cyclique (Anti-CCP)

  8. Anticorps anti-(pro)Filaggrine • Apparition précoce +++ • Indépendants de la présence de FR • Valeur diagnostique Sensibilité Spécificité APF 70 % 92 % AKA 48 % 97 % Anti-CCP 60 % 98 %

  9. Que faire d’autre avant la consultation du rhumatologue?

  10. Radiographies des mains Aide au diagnostic positif et différentiel

  11. Radiographies des avant-pieds

  12. Polyarthrite rhumatoïde Lésions précoces de la tête du 5ème MT +++ 22 % 62 % 65% 75%

  13. Atteinte articulaire

  14. Echographie articulaire(opérateur dépendant +++) • Sondes de hautes fréquences : • 1 – Etude des parties molles • Téno-synovite • Nodules • Enthèses

  15. Synovite IPP (PR) Echographie articulaire 2 - Etude de l’articulation Erosion MCP (PR) Synovite poignet (doppler énergie)

  16. Echographie articulaire Ponction / infiltration écho-guidée

  17. Les traitements de fond « Débuter le traitement le plus précocémént possible » … Mais sans oublier la phase de diagnostic différentiel HAS Polyarthrite rhumatoïde 2007 www.has-sante.fr

  18. Polyarthrite : maladie chronique Pincus, J Rheumatol 1994 Sany, PR de l ’adulte, 1999

  19. PHASE D’ÉTAT - Clinique - Amyotrophie des muscles interosseux Synovite des articulations métacarpo- phalangiennes et du poignet

  20. PHASE D’ÉTAT - Clinique - Déformation caractéristique en "dos de chameau" Atrophie des muscles interosseux Tuméfaction synoviale des articulations métacarpo- phalangiennes et du poignet

  21. PHASE D’ÉTAT - Clinique - Forme évoluée, destructrice, et déformantede PR (Coup de vent cubital et subluxation palmaire des MP. Doigt en boutonnière (Vème rayon)

  22. Destruction de l’articulation

  23. Perte de la fonction articulaire

  24. Suivi • Suivi mensuel jusqu’à rémission, puis tous les 3 mois: - DAS 28: NAD, NAG, EVA activité (patient), VS ¤ DAS 28 > 5,1 : PR très active ¤ DAS 28 > 3,2: PR active ¤ DAS 28 < 3,2: PR à faible niveau d’activité ¤ DAS 28 < 2,6: Rémission - HAQ - Surv tolérance ttt de fond, corticoïdes et AINS - Radiographies (Cf bilan initial) tous les 6 mois la 1ère année puis tous les ans

  25. Traitements de fond « dits classiques » • MTX per os: 10 mg/sem + Folates: • Bilan pré-ttt: NFS,Pq, créat, ASAT, ALAT, sérologie hep B et C, RP +/- EFR • Surv: NFS,Pq, créat, ASAT, ALAT tous les 15j pdt 3 mois puis 1 fois/mois • Si CI: Léflunomide 20 mg/j ou Salazopyrine 2 à 3g/j • Gestes locaux si besoin

  26. Maintenance thérapeutique

  27. Plaquenil(Mavrikakis, Ann Rheum Dis 1996, 55 : 187-189) • Rétinopathie : 0,4 à 3,5% des cas • Rôle de la dose journalière > 6,5 mg/kg, durée traitement > 6 ans, âge > 65 ans (I. rénale) • Bilan pré-thérapeutique : • Acuité visuelle, vision des couleurs, FO, champ visuel central, ERG, EOG • Surveillance semestrielle ou annuelle • FO, vision des couleurs, champ visuel (+- ERG ?) • Critères d ’arrêt du traitement • au stade préclinique : altérations CV, ou ERG

  28. Salazopyrine • Effets indésirables hématologiques+ fréquents dans la PR que dans les MICI • Farr M. …, Br J Rheumtol 1989 ; 28 : 134-138 (étude prospective de 300 PR sur 1 à 9 ans) • neutropénie précoce(< 3 mois) et sévère (2%) • leucopénie modérée et tardive (3,7%) • thrombopénie exceptionnelle (0,3%) • macrocytose (9%) • avec anémie corrigée par acide folique <1% • déficit en acide folique + rare que dans les MICI • Surveillance hématologique • 3 fois par mois les 3 premiers mois puis chaque mois

  29. Méthotrexate : ToléranceBologna, Br J Rheumatol 1997, 36 : 535-540) • Arrêt pour intolérance : définitif (13%), momentané (22,7%) • Effets indésirables : 59% • digestifs : 19,7% • hépatiques : 12,8% • hématologiques : 4,4% • respiratoires : 6,4% • infections : 2,3%

  30. Méthotrexate : atteinte hépatique • Hépatotoxicitédose-dépendante (seuil à 1,5 g de dose cumulée dans le psoriasis) • Risque d ’ hépathopathie grave, estimé dans la PR à 1/1000 après 5 ans de traitement (Walker 1993) • augmentation possible de la prévalence des fibroses bénignes, mais cirrhose exceptionnelle ==> biopsie non systématique • Bilan initial : • Transaminases + Ph Alc + albuminémie + sérologies HVB-C • Surveillance mensuelle : transaminases +- albuminémie • arrêt transitoire si transa > 2 N ==> discuter biopsie si anomalies persistantes

  31. Méthotrexate : atteinte hématologique • Pancytopénies, souvent précoces immuno-allergiques : 100 cas rapportés dont 24 DC • Neutropénie ou thrombopénie ou anémie macrocytaire • Facteurs de risque • âge > 65 ans, I. rénale, hypoalbuminémie, carence en folates, association aux AINS voire au Bactrim* • Surveillance mensuelle de l ’hémogramme et des plaquettes : • arrêt définitif si accident hématologique

  32. Methotrexate : Atteinte respiratoire • Fréquence : 0,7 à 7% (études prospectives) • Pneumopathie d ’hypersensibilité (DC exceptionnel) • Pneumopathie interstitielle subaigue (irréversible : 5%) • Critères diagnostiques • dyspnée, toux sèche : 75% des cas • fièvre >= 38 • radio et scanner : infiltrats interstitiels bilatéraux, prédominant aux bases • Epreuves Fonctionnelles respiratoires (EFR) : • syndrôme restrictif + diminution TCO +- Hypoxémie • Lavage bronchoalvéolaire (LBA) : • hyperlymphocytose CD4 et bactério <0 +++

  33. Méthotrexate : surveillance respiratoire • Bilan pré-thérapeutique : Radio +EFR-DLCO • bilan de référence de l ’état respiratoire du patient (poumon rhumatoïde +- pathologie associée : DDB, asthme, BPCO, séquelle de Primo-infection) • systématique • Suivi thérapeutique • non systématique, car absence de prédiction du risque de complications, avant leur installation(Cottin, Chest 1996 ; 109 : 933-938) • sauf radio thoracique annuelle • intêret de l ’imagerie et des EFR si signes cliniques ou pathologie associée

  34. Patiente de 50 ans • PR diagnostiquée en 1993 • Methotrexate depuis 2000 • Dyspnée fin 2001 • dégradation nette des EFR par rapport au bilan préthérapeutique • Diminution de la capacité vitale de 1,64 l • Réduction du TCO de -43% contre - 7% en 2000

  35. Méthotrexate arrêté en décembre 2001

  36. Methotrexate et acide folique • Méthotrexate = Antimétabolite, inhibant la réduction du dihydrofolate…---> blocage de la biosynthèse ARN et ADN • Supplémentation acide folique • réduction de 79% des effets indésirables digestifs (revue Cochrane 1999) • réduction de la fréquence des anomalies biologiques hépatiques ( Van Ede 2001, Ravelli 1999, Suszuki 1999) • posologie « dose pour dose » pour éviter une diminution de l ’efficacité (+ prise décalée)

  37. Leflunomide (ARAVA*) • Inhibitionde la dihydro-orotate déshydrogénase (DHODH) : biosynthèse des bases pyrimidiques • Etudes cliniques de phase III : 100 mg/j pendant 3 jours puis 20 mg/j • US 301 (n = 482) versus PCB et MTX sur 12 mois • MN 301 (n = 358) versus PCB et SZP sur 6 mois • MN 302 (n = 999) versus MTX sur 12 mois • DS par rapport au PCB • NS par rapport à SZP • US 301 : MTX < ; MN 302 : MTX > • Efficacité plus rapide du léflunomide +++

  38. Leflunomide : tolérance(études US et MN 301 et 302) • Diarrhée : 26,7% (arrêt dans 1 à 4%) • Elévation transaminases : 5,8 à 10,2% • Rash cutanés : 10,8 à12,4% • Augmentation modérée de la TA : fréquente • Leucopénie : fréquente • Surveillance • NFS-plaquettes : tous les 15 jours pendant les 6 premiers mois puis toutes les 8 semaines • TA et transaminases tous les mois

  39. Leflunomide • Métabolite actif à demi-vie longue • Wash out accéléré par 11 jours de • Cholestyramine : 3 x 8g/j • ou Charbon activé : 4 x 50 g/j • Indications du wash out • effet indésirable grave • remplacement par un autre traitement de fond • grossesse (nécessité d ‘ une contraception pendant le traitement et d ’ une période d ’attente après son arrêt)

  40. Os Ostéoblastes Ostéoclastes Cellules synoviales C a r t i l a g e IL-8 PGE2 TNF IL-1 IL-6 N e u t r o p h i l es Macrophages Espace synovial Capsule Chondrocytes Pannus Ostéoblastes Ostéoclastes Os 11 Les traitements biologiquesciblant les cytokines

  41. Mécanismes d’action des biothérapies Interaction normale Neutralisation des cytokines Anticorps monoclonal Cytokine inflammatoire Récepteur de cytokine Récepteur soluble Signal inflammatoire Pas de signal Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Anticorps monoclonal Cytokine anti-inflammatoire Récepteur antagoniste Signal anti-inflammatoire(Suppression des cytokines pro-inflammatoires) Pas de signal

  42. Traitements biologiques anti-TNF TNF-b TNF-a Recepteur soluble (enbrel) Anticorps Monoclonaux (rémicade et humira)

  43. Antagonistes du TNF Deux approches Récepteurs solubles • Liaison avec le TNF-aet TNF-b (lymphotoxin) • Forte Affinité TNF-a • Demi-vie 4-5 jours • Etanercept (ENBREL) Ac monoclonaux • Liaison sur le TNF-a seulement • Très forte affinité TNF-a • Demi-vie de 10-14 jours • Infliximab (REMICADE), Adalimumab (HUMIRA)

  44. Caractéristiques de l’Infliximab (Rémicade) souris (site de fixation du TNF) • Ac Monoclonal chimérique • Demi-vie:8-9,5 j • Administration IV/8 sem • Association avec le MTX humain (IgG1) Centocor, Inc. 2002

  45. Fixation des anticorps monoclonaux sur le TNF-a circulant et membranaire

  46. Human p75 TNF receptor dimer S S S S Hinge region Complement binding region Human heavy chain constant region CH2 Carbohydrate Fc 341 S S CH3 S S 446 Etanercept (ENBREL) Protéine humaine de fusion Récepteurs TNF Partie Fc d ’une IgG1k

  47. TNF-b TNF-a Recepteur soluble Recepteur soluble TNFa membranaire Fixation de l’étanercept sur le TNF-et TNF- circulant

  48. Indications des anti-TNF • La polyarthrite rhumatoïde • La spondylarthrite ankylosante • Le rhumatisme psoriasique

  49. Indications des anti-TNF • Maladie en phase inflammatoire • Maladies réfractaires aux traitements habituels

  50. Tolérance des anti-TNF

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