Nefropatía diabética.

1. Nefropatía diabética.

2. Nuevos criterios sobre Diabetes Mellitus y Nefropatia diabética Dra. Oralia E. Comptis Vàzquez. MAE en Nefrologìa. HCG.

3. Nuevos criterios sobre Diabetes Mellitus y Nefropatìa diabètica • Patogenia y Fisiopatogenia de la Nefropatía Diabética. • Nuevas estrategias de tratamiento.

4. Nuevos criterios sobre Diabetes Mellitus y Nefropatìa diabètica • Es la causa más frecuente de IRC en adultos. • En EEUU más del 40% de los ptes en IRC son diabéticos y más del 80% DM2 con un costo anual de $9 billones. • La mortalidad es muy alta, con mayor riesgo cardiovascular.

5. Nuevos criterios sobre Diabetes Mellitus y Nefropatìa diabètica • La primera manifestación de daño renal es la proteinuria y a su vez produce más daño renal, un cuidadoso control de la glicemia y de la HTA con tx hipotensor, alarga el momento de que aparezca la proteinuria.

6. Epidemiología.

7. Epidemiología. • 0.5% de la población de EEUU y Europa Central tienen DM1. • La prevalencia es > en los países del norte escandinavos y < en el sur de Europa y Japón. Desarrollan nefropatía diabética del 25 al 35% de estos ptes a los 20 años de aparecer la diabetes. • La Tipo 2 tienen una prevalencia 9 veces >. • Un estudio de DM2 en el este de Europa y en indios Pima de Arizona, muestran una progresión de la nefropatía parecida a la DM1.

8. Epidemiología. • La IRC terminal es más frecuente en ptes de la raza negra. • El control de la glicemia, la HTA y factores genéticos son importantes factores determinantes en la aparición de la nefropatía.

9. Curso natural de la nefropatía diabética.

10. Curso natural de la nefropatía diabética. • La progresión se divide en 5 estadíos: • Estadío I: Presente en el diagnóstico, hipertrofia renal e hiperfunción, en este estadío no hay un acuerdo de si ya hay riesgo o no de nefropatía diabética, los resultados en algunos estudios sugieren hiperfiltración glomerular. Los factores genéticos asociados a una predisposición o protección a la aparición de la nefropatía, serán en el futuro indentificados en este período.

11. Curso natural de la nefropatía diabética. Estadìo II. • Es definido por la presencia de daño renal detectable en pte con excreción normal de albúmina y sin HTA. • El monitoreo de la PA las 24h, indicarían alteración nocturna de la PA y sería un indicador temprano de nefropatía que precede a la microalbuminuria.

12. Curso natural de la nefropatía diabética. Estadìo III: • La microalbuminuria define a este estadío, típicamente aparece ≈ a los 5 años después de la diabetes, pero puede presentarse antes, principalmente en la adolescencia y en ptes con pobre control de la glicemia e HTA. • Comparado con pte con normoalbuminuria tiene un riesgo 300 a 400%> de progresión de la proteinuria e IRC terminal. • Estudios sostienen que 20 a 45% de DM1 con microalbuminuria progresan a proteinuria después de 10 a; 20 a 25% regresan a normoalbuminuria y el resto mantiene microalbuminuria.

13. Curso natural de la nefropatía diabética. Estadìo III: • En este estadío el daño renal es más severo y tienden a estar hipertensos, se incrementa los niveles de colesterol, triglicéridos, fibrinógeno y factor de Von Willebrand y la proteinuria es detectada en muchos ptes. • Hay retinopatía, amputación de MIIs, enfermedad coronaria e infarto. • El FG es usualmente normal o ya viene declinando.

14. Curso natural de la nefropatía diabética. • Estadío IV: ocurre entre los 10 y 20 años y es caracterizado por proteinuria, HTA en el 75% de los casos, disminución del FG, dislipidemia, retinopatía y nefropatía, asì como riesgo de lesión isquémica cardiovascular, incluso asintomática. Sin tx el FG disminuye 1.2ml/min/mes en ptes con proteinuria y DM1. • Estadío V: ocurre entre 5 y 15 años después que aparece la proteinuria. IRC terminal.

15. Curso natural de la nefropatía diabética. • En DM2, la microalbuminuria puede reflejar disfunción endotelial generalizada, además del grado de daño renal por si mismo y pueden tener proteinuria al momento del diagnóstico, por lo que no se debe demorar el diagnóstico. • En este tipo de ptes el Fg declina de forma variable y en ptes con Fg bajo, generalmente tienen un mal control metabólico, a veces la diabetes se diagnostica unos 5 a 10 años después de su aparición.

16. Categorías de la excreción de albúmina.

17. Categorías de la excreción de albúmina. Categoría Tiempo 24h colección colección (μg/min) mg/24h -------------------------------------------------------------- Normoalbuminuria <20 <30 Microalbuminuria 20 – 200 30 – 300 Macroalbuminuria >200 >300

18. Patogenia.

19. Patogenia. • La nefropatía diabética es secundaria a un largo tiempo de alteraciones metabólicas encontradas en la diabetes, expresada por glucosa elevada. • Estudios realizados demuestran que el control de la glicemia reduce el riesgo de desarrollar nefropatía. • Finalmente la regresión del daño glomerular ha sido demostrado en riñones nativos de DM1 en ptes con largos períodos de control de la glicemia con trasplante de páncreas.

20. Patogenia. • Mecanismos hemodinámicos se encuentran envueltos en la patogenia de la nefropatía diabética. • La hiperfiltración glomerular produce acumulación de la matriz extracelular (ECM) por mecanismos que incrementan la expresión del factor transformador de crecimiento β (TGF- β), mecanismo estrechamente ligado a las células mesangiales.

21. Patogenia. • La hiperfiltración además incrementa la actividad del sistema renina angiotensina y el sistema de la protein-kinasa C (PKC), sin embargo ptes con otras causas de hiperfiltración como nefrectomía unilateral no desarrollan lesión de la nefropatía diabética. • La hiperfiltración sola no explica la génesis de la lesión temprana de la nefropatía diabética.

22. Patogenia. • Observaciones clínicas sugieren que los factores hemodinámicos parecen ser muy importantes en la progresión del daño renal, esto se ha podido demostrar en ptes DM1 sin microalbuminuria con disminución del FG, con severas lesiones glomerulares. • La HTA también implica riesgo de progresión.

23. Patogenia. • La predisposición genética a progresión o protección parece ser muy importante para determinar progresión de la nefropatía tanto en la Tipo 1 como en la Tipo 2. • En la patogenia de la nefropatía diabética hay factores que desarrollan la ateroesclerosis.

24. Genética y nefropatía.

25. Genética y nefropatía. • Múltiples genes están relacionados. • Polimorfismo con genes relacionados con el sistema renina angiotensina aldosterona. • El polimorfismo en los genes que codifican la enzima convertidora de angiotensina (ACE), consiste en la inserción o deleción de la secuencia de la 287- par de bases, asociada con la nefropatía.

26. Genética y nefropatía: • Resultados positivos se han encontrado por polimorfismo de otros genes relacionados con factores hemodinámicos con angiotensinógeno y genes de los receptores tipo 1 de angiotensina. • Polimorfismo en genes relacionados con la resistencia a la insulina a través del polimorfismo del gen 1 del ecto-nucleotido pyrofosfato/phosphodiesterasa conocido como PC-1, peroxisoma proliferador-activador de los receptores Ƴ2, transportadores- 1 de glucosa y Apolipoproteina-E se asocia con riesgo de nefropatía diabética.

27. Genética y nefropatía: • La presencia del transportador Q del polimorfismo K121Q en el gen de ectonucleótido pyrophosfatasa/phosphodiesterasa-1 se ve más entre los ptes con proteinuria e IRC terminal. • La variante ectonucleótido pyrophosphatasa/phosphodiesterasa-1 Q121 y el genotipo ACE DD, se relaciona con ↓FG en ptes DM1 con microalbuminuria y proteinuria.

28. Genética y nefropatía: • El alelo Ala es más frecuente en DM2 con normoalbuminuria, lo que sugiere que su presencia es protector. • Polimorfismo en los genes transportador-1, apolipoproteina E y lipoproteinlipasa Hind/III, se asocia con riesgo de nefropatía.

29. Inflamación y nefropatía.

30. Inflamacion y nefropatía. • Se está incrementando el interés en la infiltración por monocitos/macrófagos en la nefropatía diabética. • El promotor del receptor de quimokina 5 (59029 A-positivo) genotipo (G/A o A/A) y las molécula-1 de adhesión endotelial P213 genotipo se ha asociado con incremento de riesgo de nefropatía diabética en ptes japoneses.

31. Patofisiología.

32. Patofisiología. • El daño de la nefropatía diabética aparece x acumulación de la matriz extracelular (ECM). • Ocurre en la MBG y MBT, es la principal causa de expansión mesangial, y contribuye posteriormente a la expansión del intersticio en esta enfermedad. • La acumulación de ECM es secundario a un disbalance entre la síntesis y degradación de sus componentes.

33. Patofisiología. • Varios mecanismos tratan de explicar por qué el ↑ de los niveles de glucosa en sangre contribuyen a la acumulación de ECM. • ↑ del TGF-β se puede asociar con ↑ en la producción de moléculas de ECM, rompiendo la regulación de la síntesis de ECM destruye la producción de enzimas que degradan ECM y estimulando los inhibidores de esa enzima. • La Angiotensina II estimula la síntesis de ECM a través de la actividad del TGF-β. • ↑ glucosa activa directamente la PKC, estimulando la producción de ECM a través del monophosfato cíclico de adenosina.

34. Patofisiología. 4. La acumulación de los productos de la glicosilación (generado por reacciones no enzimáticas para reducir la glucosa, con grupos aminos libres, lípidos o ácidos nucleicos), contribuyen a la complicación de la diabetes. El ↑ de los productos avanzados de la glicosolación (AGE), pueden estimular la síntesis de varios factores de crecimiento incluido factor de crecimiento 1 parecido a la insulina y TGF-β. La unión de los AGE con sus receptores en la superficie de la célula, induce a un ↑ del estrés oxidativo, in vitro, caracterizado por ↑ del factor nuclear kB. Estos AGE pueden influenciar en la dinámica de la ECM y producir cambios en sus moléculas que la hacen menos degradables.

35. Patofisiología. • En diabéticos los productos oxidativos y no oxidativos de proteinas de la glicosilación o lípidos, pueden acumularse en la pared de los vasos sanguíneos, induciendo a citoquinas y factores de crecimiento a producir daño vascular. • La glicosilación es un proceso no enzima dependiente en la duración y magnitud de la glicemia, lo que no explica por qué sólo cerca de la mitad de los ptes con pobre control de la glicemia, desarrollan nefropatía. • Hipotéticamente, variaciones genéticas en la respuesta celular a lo AGEs, pueden explicar esta variación de riesgo.

36. Patofisiología. • La Aldosa reductasa, enzima que cataliza la reducción de glucosa a sorbitol, es asociada a daño vascular en el diabético, ↑ su acción induce a la acumulación de sorbitol, fomentando la conversión de fructosa por la enzima sorbitol deshidrogenasa usando NAD+ y su sustrato. • La relación entre NAD+ /NADH disminuye, y la conversión de glyceraldehido 3-phosfato en 1,3 biphosfoglicerato es bloqueada, llevando más sustrato (glyceraldehido 3-phosfato) por la síntesis de α-glycerol phosphato al precursor de dyacylglicerol.

37. Patofisiología. • El diacylglicerol es un activador de la PKC que puede regular la síntesis y destrucción de ECM, además ↑ la actividad de la aldolasa reductasa consumiendo NADPH conduciendo a una ↓ o depletar glutation. • El glutation es una coenzima antioxidante usada por la glutation peroxidasa, para reducir los peroxidos o superoxidos flexibilizando la oxidación del glutation.

38. Patofisiología. • El glycerol puede desintoxicar de compuestos carbonylo. • El estrés oxidativo en diabéticos se relaciona con nefropatía diabética.

39. Patofisiología. • Los fibroblastos de piel de los DM1 con nefropatía no muestran incremento de su actividad, ni la expresión del RNA mensajero (mRNA)como enzima catalizadora antioxidante, ni la glutation peroxidasa cuando se exponen a ↑ de glucosa in vitro. • En DM1 se sugiere un ↑ del estrés oxidativo debido a la ↓ de la respuesta de las enzimas antioxidantes en hiperglicemia.

40. Patofisiología. • Estudios recientes sugieren que el glutation contenido en el eritrocito se correlaciona con la actividad de la bomba Na+_H+ asociado el estrés oxidativo con el sistema transportador del ion (riesgo de nefropatía). • También se asocia alteraciones de la producción y acción del (NO) con el estrés oxidatico, produciendo disfunción endoteliial. • El NO derivado del endotelio es un potente vasodilatador, con propiedades antihemorrágicas, incluida ↓ de la adhesión plaquetaria y leucocitaria al endotelio, e inhibición de la migración de fibras musculares.

41. Patofisiología. • La exposición de ↑ concentraciones de glucosa ↑ la expresión del gen de la sintetasa del NO endotelial, con un ↑ concomitante de producción de superoxido. • Los superoxido inactivados reaccionan con el NO para formar peroxinitrito, un potente oxidante, que produce disfunción endotelial.

42. Patofisiología. • La normalización de vasodilatación mediada por NO en condiciones de hiperglicemia, condicionada por la superoxido dismutasa, barre con la transformación del anión superoxido en peroxido de hidrógeno. • Infiltración glomerular de células mononucleares se asocia con la nefropatía diabética.

43. Patofisiología. • La proteina 1 que produce quimioatracción monocitaria (MCP-1), recluta monocitos y linfocitos al glomérulo. • En la hiperglicemia ↑la expresión del mRNA de las células mesangiales MCP-1, rompiendo la regulación de los receptores de MPC-1 para la expresión de los mRNA.

44. Patofisiología. • El nivel ↑ en plasma y orina de de MPC-1 y productors fluorescentes de la peroxidación lipídica y malondialdehidos contenido en grandes cantidades en ptes con micro y macroalbuminemia, es > que el los DM1 y DM2 con normoalbuminuria. • El ↑ de los niveles plasmáticos de moléculas 1 de adhesión intracelular, mediador del reclutamiento de leucocitos intraglomerular elevado en los ptes con microalbuminuria y macroalbuminuria con DM2, que en los normoalbuminúricos en control de su diabetes.

45. Patofisiología. • La resistencia a la insulina, asociado a con obesidad, HTA y dislipidemia, pueden aumentar el riesgo de nefropatía. • La sensibilidad a la insulina es un fuerte predictor de nefropatía en DM1 y el polimorfismo de los genes relacionados con la resistencia a la insulina, se asocia con nefropatía en DM1 y DM2. • Otros mecanismos, posiblemente asociado con nefropatía diabética incluye anormalidades del endotelio y prostaglandinas con ↓ de glucosaminoglucanos contenidos en la MBG.

46. Patofisiología. • Varias hipótesis sugieren que el cruce recubierto de Polyolm produce oxidantes o la hiperglicemia induce a la formación de especies oxidantes, además de otras anormalidades bioquímicas. • Este mecanismo puede verse influenciado por determinantes genéticas y la susceptibilidad o resistencia al daño que produce la hiperglicemia.

47. Tratamiento de la nefropatía diabética.

48. Tratamiento de la nefropatía diabética. • Se basa en el estado clínico del pte, se discute en las siguientes categorías: • Prevención. • Nefropatía incipiente. • IRC terminal. Opción de reemplazo.

49. Tratamiento de la nefropatía diabética. Prevenciòn. • Control de la glucosa, con múltiples dosis de insulina, mantener HB glicosilada < 7%. • Uso de medicamentos bloquean el sistema renina-angiotensina como ACE o inhibidores de los receptores de angiotensina 2, incluso los dos juntos potencializan su acción. • Modificaciones del estilo de vida: dieta, ejercicios, dejar de fumar. • Control de los lípidos.

50. Tratamiento de la nefropatía diabética. • Nefropatía incipiente: • Control de la glicemia. • Control de la HTA. • Control de la dislipidemia. • Restricción de proteinas en la dieta. • Otros.