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多器官功能障碍综合征. multiple organ dysfunction syndrome (MODS ）. 一、概述. 一、概述.
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多器官功能障碍综合征 multiple organ dysfunction syndrome (MODS）
一、概述 一、概述
第一次世界大战战伤的死因是低血容量休克和创伤性休克。第二次世界大战后期，1/3休克病人死于ARF。50年代~60年代：朝鲜、越南战争期间，主要死因ARF、ARDS 、 DIC……70年代后：器官支持疗法的发展，单器官衰竭抢救成功率↑，出 现了两个以上器官功能衰竭。1973年：Tilney报道18例腹主动脉瘤破裂手术成功，但相继出现 器官和系统衰竭。1975年：Baue提出了多器官衰竭( multiple organ failure,MOF), 强调序惯性。1976年：Border提出多系统器官衰竭（multiple system organ failure,MSOF) 1991年：美国胸科和危重医学会会议建议：用MODS代替MOF。 因为有的器官早期只有功能障碍，不一定衰竭。1995年：庐山全国危重病急救医学会议上也将MOF更名为MODS。
现状 成功率↑ 单器官衰竭 可逆转 MODS ……？ MSOF 死亡率高 （急性危重病的主要死因之一， 死亡率为30%—100%） 及时抢救 及时抢救
定义： MODS是指在严重创伤、感染和休克时，原无器官功能障碍的患者在短时间内相继出现两个以上系统和器官功能障碍。 特点：⑴全身性病理性连锁性变化； ⑵各器官病变轻重不一。 (3)一旦治好，不留后遗症。 注意：肺心病，肺性脑病，肝性脑病， 肝肾综合征均不属MODS。
（一）病因 • 1、感染性因素（占70%） 常见于腹腔内感染 ,胆道严重感染和创面严重 感染导致的毒血症，败血症；老年人以肺部 感染多见。 病原微生物包括细菌、病毒、霉菌、立克 次体、衣原体、支原体等。 • 2、非感染性因素 • 严重创伤、大手术、烧伤、 缺血—再灌注损 • 伤、低血容量休克、抗原-抗体复合物、严重 • 缺血缺氧、变性坏死组 织以及急性胰腺炎等。
（二）诱因 抵抗力下降 年龄≥55岁 吸氧浓度过高 营养不良 输液过多 肠道缺血性损伤 大量反复输血 糖尿病 复苏不充分或延迟复苏 应用糖皮质激素 持续存在感染病灶 恶性肿瘤 嗜酒 高乳酸血症
1、速发单相型(rapid single-phase) 由损伤因子直接引起，又称原发型 多发性创伤直接引起两个以上器官功能障碍， 或原发损伤先引起一个器官功能障碍，随后导致另一个器官功能障碍。如：休克→ARF→尿毒症性胃肠功能障碍。 特点：病情发展快，一次打击， 一个高峰，一个时相。
2、迟发双相型(delayed two-phase) 常在创伤、失血、严重感染和休克原发因子（第一次打击）作用经过一定时间后又受致炎因子的第二次打击后发生多器官功能障碍，又称继发型。如：休克复苏后出现休克肺、休克肾…… 休克 、创伤 再次感染（败血症) （第一次打击 ） （第二次打击） 特点：两次打击，两个高峰，两个时相。 MODS 缓解 1—3周
（一）炎症失控学说 在多种体液因子的参与下，由全身炎症反应综合征和代偿性抗炎反应综合征交错在一起的错综复杂过程，是产生MODS的基础。
1、全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome SIRS） SIRS是因感染或非感染病因作用于机体，引起广泛的炎症细胞活化和炎症介质泛滥的全身性炎症反应。
（1）原因：严重感染（包括来自肠道细菌转位） 非感染性打击（失血、创伤、烧伤、 急性胰腺炎 见图1）
（2）主要临床体征： 1、体温>38℃或<36 ℃ 2、心率>90次/分 3、呼吸>20次/分或 PaCO2<32mmHg 4、WBC计数>12×109/L或<4×109 /L 5、全身高代谢状态
（3）产生机制 体内蛋白质分解↑ N—内分泌功能↑→全身高代谢状态： 体温↑心率↑ 致病因子 ↑ 呼吸↑ →激活多种炎症细胞→多种炎症介质→损伤组织和器官 失控性释放 （炎症介质泛滥） 多种炎症细胞：各种白细胞，血中的单核细胞和组织的巨噬细胞（简称单核——巨噬细胞），血小板，内皮细胞
炎症细胞的激活 + 血浆中脂多糖结合蛋白（LBP） 以脂多糖（LPS）为例 LBP-LPS复合物 胞浆中NF-KB-I-KB（无活性） →与巨噬细胞表面CD14受体 结合 ↓ NF-KB（有活性） ↓ 通过核孔，与相应的启动子结合 ↓ 诱导多种细胞因子（炎症介质）合成 TLR
释放的多种炎症介质 表1 参与SIRS主要促炎介质及其作用 促炎介质 来源 主要作用 TNF 巨噬细胞 淋巴细胞 活化内皮细胞、PMN及巨噬细胞 ；发热 IL-1 巨噬细胞 活化内皮细胞、 活化巨噬细胞 ；发热 IL-2 淋巴细胞 活化T淋巴细胞、 活化巨噬细胞 IL-6 巨噬细胞 活化内皮细胞、 活化巨噬细胞 IL-8 巨噬细胞 PMN趋化、释放整合素（CD11/CD18） IFN 巨噬细胞 、淋巴细胞 活化巨噬细胞 、抗病原微生物 LTB4 中性粒细胞 PMN趋化 LTC4D4E4 中性粒细胞 平滑肌收缩 PAF 白细胞、血小板、 巨噬细胞、内皮细胞 活化血小板、PMN、巨噬细胞、内皮细胞 AM 白细胞、内皮细胞、血小板 促进白细胞、血小板与内皮细胞粘附 活性氧 内皮细胞、PMN、吞噬细胞 损伤血管内皮细胞，杀灭病原微生物 溶酶体酶 PMN、吞噬细胞 损伤弹性纤维、胶原纤维 组织因子 内皮细胞、单核细胞、吞噬细胞 促进凝血 TXA2 血小板巨噬细胞 血小板聚集和活化、血管收缩 血浆源介质 Ⅻ活化血浆前体物质 促进凝血、纤溶、激肽、补体活化
泛滥入血的促炎介质越多，持续时间越长，MODS的死亡率就越高。给动物注入TNF可引起发热、休克、DIC、肾小管坏死和急性肺损伤。证明SIRS时促炎介质泛滥是引起休克和多器官功能障碍的主要机制。泛滥入血的促炎介质越多，持续时间越长，MODS的死亡率就越高。给动物注入TNF可引起发热、休克、DIC、肾小管坏死和急性肺损伤。证明SIRS时促炎介质泛滥是引起休克和多器官功能障碍的主要机制。
2.代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS） Bone(1996)提出：在SIRS发展过程的同时，体内也产生许多内源性抗炎介质；这些抗炎介质抑制巨噬细胞、内皮细胞等产生细胞因子，有利于调控炎症，是一种损伤的代偿反应。 但如抗炎介质产生过量并泛滥入血，可产生免疫功能过度抑制；并增加感染的易感性。主要的抗炎介质有：可溶性TNF受体（soluble TNF receptor,sTNFR）、IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist,IL-1ra）IL-4、IL10、IL-13、PGE2、PGI2、脂氧素（lipoxin）、NO和膜联蛋白-1（annexin-1）,后者又称脂皮质素（表2）
表2 参与CARS的主要抗炎介质及其作用 抗炎介质 来源 主要作用 sTNFR 巨噬细胞 TNF受体离解后入血，可降低血中TNF浓度 IL-1ra 巨噬细胞 与IL-1同源，但无活性，可占据IL-1受体位置 IL-4 巨噬细胞 抑制巨噬细胞产生细胞因子 IL-10 Th2 巨噬细胞 抑制巨噬细胞和PMN产生细胞因子 IL-13 Th2 抑制巨噬细胞产生TNF、IL-1 PGI2 PGE2内皮细胞等 刺激IL-10，对抗 TXA2 Lipoxin PMN 由15脂加氧酶产生，抑制LTB4 NO 内皮细胞、巨噬细胞 与氧自由基 结合成过氧亚硝酸盐，扩血管 Annexin-1 细胞膜 抑制磷脂酶A2活性，抑制巨噬细胞活化
3. Bone又提出了混合性拮抗反应综合征概念： 当SIRS与CARS同时并存又相互加强，则会形成对机体产生更强的损伤，导致炎症和免疫的更严重障碍，称为混合性拮抗反应综合征（mixed antagonist response syndrome,MARS)。 SIRS、CARS与MARS所形成的错综复杂的网络，自我级联放大是引起MODS不断发展变化的病理基础。
图2 SIRS和CARS的相互关系 图2 SIRS和CARS的相互关系
（二）肠源性损伤学说 1、概况： 部分脓毒血症患者找不到明确的感染灶 80年代后，重视体内最大的细菌及毒素储库(肠），可能是“策源地”，是MODS发病的“启动器官”。 肠粘膜功能↓ 正常肠腔细菌 细菌毒素入血 → 败血症、 肝功能↓ 内毒素血症 ↓ MODS
2、正常肠粘膜屏障的功能 （1）机械屏障：由粘膜上皮细胞，细胞间紧密连接， 菌膜组成。 （2）生物屏障：常驻菌的恒定性、繁殖性，可防止外 来菌。 （3）免疫屏障：T、B淋巴细胞分泌免疫活性物质。如 分泌型IgA
3、细菌毒素入血的三条途径 （1）淋巴途径（主要）：经肠系膜淋巴结→ 胸导管→体循环 （2）门脉循环 （3）腹腔
4、内毒素入血 MODS （详见图4、5）
（三）器官微循环灌注学说 1、概述： 70年代：休克的微循环障碍是该学说的理论基础： 休克器官和休克细胞观点。 80年代：休克复苏中出现再灌注损伤，强调氧自由 基(OFR)和炎症介质作用。 90年代后：内皮细胞与白细胞相互作用→损伤EC 及器官实质细胞。
缺氧、三羧酸循环障碍、ATP↓乳酸↑细胞受损重要器官黄嘌呤氧化酶↑ →OFR ↑ MC灌注↓ 白细胞与内皮细胞（EC ）相互作用 →粘附反应 →损伤EC及实质细胞 致病因子 MODS
图6 MODS时ATP减少，导致细胞器肿胀，钠泵障碍，蛋白质合成障碍
2、黄嘌呤氧化酶使OFR增多及OFR的作用 ATP→ADP→AMP 缺 腺嘌呤核苷 黄嘌呤脱氢酶 血 期 次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶 期 次黄嘌呤 黄嘌呤＋O2－＋H2O2 …………………………………… 再 O2 ←黄嘌呤氧化酶 灌 注 尿酸＋O2－＋H2O2 期 OH . . .
氧自由基使细胞结构损伤和功能代谢障碍： ①膜脂质氧化(图7 自由基对膜的损伤） ②使蛋白质、某些酶发生交链，形成二聚体或更大聚合物 ③破坏核酸及染色体
3、白细胞与EC相互作用 多种粘附分子 白细胞 ,EC粘附反应 炎症介质 损伤EC和 器官实质细胞
正常情况 白细胞、EC均带负电 白细胞在血管中央 流动，远离EC EC有4大功能： ①促凝血与抗凝血的平衡 ②调节血管张力 ③调节血管通透性 ④抗PMN在EC上粘附
(2)粘附分子有三类： ①选择素：PMN上表达L-选择素，EC上表达P- 选择素和E-选择素 ②整合素：仅在PMN上表达，如：CD11a/CD18 ③免疫球蛋白超基因家族：主要在EC表达，包 细胞间粘附分子-1及2(ICAM-1及2),血管内 皮细胞粘附分子—(VCAM-1), 血小板/内 皮细胞粘附分子-1(PCEAM-1)
（3）全身炎症反应时 白细胞与EC受炎症介质激活，并相互作用，损伤EC的三个步骤： ①E选择素和P选择素与白细胞表面配体结 合白细胞粘附，可逆而滚动 ②白细胞上的整合素与EC上的ICAM-1牢 固结合，白细胞粘附在表面 ③白细胞在IL-8等趋化因子作用下，浸润、 呼吸爆发产生氧自由基，并释放多种炎 症介质→损伤EC、实质C，产生 MODS。 （图8）
(一)肺功能障碍(pulmonary dysfunction) 最常累及器官，发生率83%--100% 急性肺损伤 ARDS 恶化
1、发生机制 代谢产物 易损伤肺 损伤EC、 全身V血滤器 活性物质 → PMN粘附 → 肺泡上皮C 、 活化炎性C 激活Mφ细胞 Ⅱ型上皮C ARDS 损伤呼吸膜
2、病理与临床 开始：ARDS四大主要病理特点 晚期 肺泡萎陷 肺水肿 Cap内DIC 透明膜形成 气体弥散障碍 V/Q比例失调 Ⅰ型呼衰(早期) 进行性PaO2↓和紫绀 进行性呼吸困难(窘迫) PaO2↓、PaCO2↑ Ⅱ型呼衰(晚期) 广泛病变
3、临床分级 Ⅰ级：呼吸窘迫，PaCO2＜33mmHg，PaO2 ＞60mmHg Ⅱ级： PaO2＜60mmHg，紫绀 Ⅲ级：严重呼衰， PaO2＜50mmHg， PaCO2↑(广泛肺部病变 和肺泡性肺水肿所致)
(二)肝功能障碍(hepatic dysfunction) 由于肝脏的解剖部位和组织学的特征，MODS发生率高达95% ±。
1、发生机制 细菌和毒素通过肠道转位 经门脉入肝 枯否氏细胞 PMN粘附 分泌TNF 活化后分泌IL-8 IL-1：氧自由基 肝再灌注时，黄嘌呤氧化酶↑ 大量氧自由基 损伤 肝细胞
