Les thalassémies

Les thalassémies Définition : Groupe d’affections héréditaires ( parfois mais rarement acquises) liées à une diminution ou une absence de synthèse d’une ou plusieurs chaînes de globine entrant dans la composition de l’hémoglobine  Les α et les β thalassémies sont les plus fréquentes Conséquences : diminution de la synthèse de l’hémoglobine microcytose, hypochromie excès de chaînes de globine libres non appariées

Evolution ontogénique des hémoglobines humaines

Synthèse de l’hémoglobine AHSP

Physiopathologie des thalassémies (1) α = β+γ+δ • Normalement : • Les thalassémies :  α≠β+γ+δ  chaînes de globine libres α thalassémies β thlassémies ↓ ↓ γ4 (Hb Bart) chaînes α libres β4 (Hb H) +fer libre  stress oxydatif ErythropoÏèse inefficace Hémolyse

Physiopathologie des thalassémies (2) • Si déséquilibre de synthèses des chaînes de globine, il y a compétition :  L’avidité des sous unités α est plus grande pour les sous unités β normales que pour les sous unités α anormales  exemple de la drépanocytose avec les sous unités βS, un hétérozygote A/S aura plus d’Hb A que d’Hb S et aura  40% d’Hb S et toujours > 50 % d’Hb A  l’avidité des sous unités α est plus grande pour les sous unités βque pour les sous unités δ  dans les β thalassémies, les sous unités α sont présentes en excès et la petite quantité de sous unités δ sera entièrement appariée aux sous unités α en conséquence l’Hb A2 est   dans les α thalassémies, les sous unités α se lient presque toutes aux sous unités β Toutes les sous unités δ ne seront pas appariées. en conséquence l’Hb A2 est  Question : Hétérozygote A/S + α thalassémie, combien aura-t-il d’Hb S ?? • Interférence des carences martiales : dans les carences martiales, il existe une défience relative en sous unités a = alpha-thalassémies acquises Question : Hétérozygote A/S +carence martiale, combien aura-t-il d’Hb S ??

Les β thalassémies • Définition de β thalassémie : • Anomalie héréditaire de la synthèse de l’hémoglobine par déficit partiel ou • total de la chaîne β globine. • Rappels : La chaîne β globine entre dans la composition de l’Hb A = α2β2 • Le gène β globine est situé sur le chromosome 11. • Les bases moléculairesdes β thalassémiessont bien connues et sont • d’une extrême hétérogénéité. Il en résulte 2 possibilités : • 1) il n’y a pas d’ARN messager fonctionnel et toute synthèse de β globine est • impossible → β° thalassémie • 2)soit de l’ARN messager normal est produit mais en quantité insuffisante • → β+ thalassémie

Répartition géographique des β thalassémies : θαλασσα = mer • Fréquentes autour du bassin méditérranéen • Fréquentes en Afrique sub-saharienne, aux Antilles, en Inde et au sud-est asiatique • S’expriment à partir de l’âge de 3 mois de vie. • Génotypes :Hétérozygotes • Homozygotes : • gravité de la maladie dépend de l’équilibre existant entre la réduction de • synthèse de la chaîne β globine et la compensation assurée par les • chaînes γ

Physiopathologie des β thalassémies  de synthèse de chaînes β globine et donc  synthèse de l’hémoglobine :  de chaînes α globine libres  Hyperplasie érythroblastique très importante  érythropoïèse inefficace, car accélération de l’apoptose des érythroblastes par activation de Fas-Fas ligand Raison principale de l’anémie  raccourcissement de la durée de vie des globules rouges par altération de la membrane érythrocytaire : stress oxydatif important lié fer libre -

Expession clinique : Hétérozygotes asymptomatiques Homozygotes = anémie de Cooley, gravissime → anémie microcytaire peu régénérative,+ érythromyélémie → déformations osseuses → splénomégalie, hépatosplénomégalie → surcharge martiale → hypersplénisme et séquestration splénique → risque de thromboses, + en après splénectomie → HTAP Formes intermédiaires : 5 à 10% des formes homozygotes Anémie avec un taux d’Hb entre 7.5g/dl et 10 g/dl gravité de la maladie dépend de l’équilibre existant entre la réduction de synthèse de la chaîne β globine et la compensation assurée par les chaînes γ

β thalassémies intermédiaires • Homozygotes β+/β+ • Hétérozygotes composites β+/βo • Homozygotes pour une forme sévère avec • - α thalassémie • - Persistance Héréditaire de l’Hémoglobine Fœtale (PHHF) • - homozygotie pour le polymorphisme XmnI dans le promoteur γG • Hétérozygotes composites β0/Hb E • Rares formes hétérozygotes de βthalassémie

Hémoglobine E • Hb anormale liée à une mutation sur le gène β globine qui s’accompagne d’une diminution quantitative de la synthèse de cette chaîne βE = β+ thalassémie Fréquente dans le Sud Est asiatique (40 % de porteurs dans certaines régions) Hétérozygote A/E : microcytose, Hb E = 20 à 30 % Homozygote E/E : anémie (Hb 10 g/dL) microcytaire, modérément régénérative Hb E majoritaire avec un peu d’Hb F. L’Hb A est absente Mais : Hb E/β thalassémie = beta-thalassémie sévère « intermédiaire » Hb E/Hb S = syndrome drépanocytaire majeur (comme une S/ beta+ thalassémie)

Traitement • Transfusions avec des globules rouges phénotypés, vaccination hépatite B • Programme transfusionnel précoce pour les formes homozygotes sévères • splénectomie (vaccinations (pneumocoques, hémophilus, antibiothérapie • prophylactique, ) • Traitement anticoagulant ou antiagrégant?? • Traitement chélateur du fer • Place des saignées dans certaines formes intermédiaires ?? • Greffe de moelle pour les formes homozygotes sévères • Importance du dépistage et du conseil génétique

Diagnostic des β thalassémies (1) • Beta-thalassémies hétérozygotes : • NFS : pseudopolyglobulie microcytaire Hb à 11-13 g/dL VGM = 65-78 fL GR = 4,8 à 6.1012/L réticulocytes = 50 à 130.109/L • Morphologie érythrocytaire : cellules cibles, ponctuations basophiles, discrète hypochromie • Electrophorèse de l’Hb : Migration normale Hb A2  3,5 à 8% après l’âge de 2 ans si bilan martial est normal Hb F n ou légèrement  1,2 à 3% après l’âge de 2 ans

Diagnostic des β thalassémies (2) • Difficulté du diagnostic de beta-thalassémie hétérozygote : ! impossible à faire à la naissance ! Difficile avant l’âge de 2 ans • A faire toujours accompagné d’une NFS et d’un bilan martial, car une carence martiale diminue le taux d’Hb A2 • A noter dans le carnet de santé  évite les demandes inutiles d’une nouvelle électrophorèse de l’hémoglobine • prévoir une enquête familiale si diagnostic familial non connu

Diagnostic des β thalassémies (3) Variantes des beta-thalassémies hétérozygotes : δβ thalassémies hétérozygotes : électrophorèse normale, taux d’Hb A2 normal taux d’Hb F entre 1 et 5% Origine Sarde ou Chypriote confirmation par BM Hétérozygote A/E : électrophorèse anormale, présence de 25-30% d’Hb E dosage de l’Hb A2 impossible origine du Sud Est Asiatique fréquent

Diagnostic des β thalassémies (3) 2) Beta-thalassémies homozygotes : anténatal  par BM néonatal → par BM, car électrophorèse difficile à interpréter • S’exprime à partir de l’âge de 2 à 3 mois de vie : NFS :anémie sévère, microcytaire modérément régénérative hyperleucocytose avec myélémie Erythroblastémie poïkilocytose majeure avec microcytes, elliptocytes, cellules cibles, hématies ponctuées. Electrophorèse de Hb :

Diagnostic des Hb E

Les alpha-thalassémies (1) S’expriment déjà in utero Fréquentes : Peuvent se rencontrer partout, mais très fréquentes : En Asie du Sud Est En Inde En Afrique Au Proche Orient Autour du bassin méditerranéen

Les alpha-thalassémies (2)

Hémoglobinose H • Hb H= tétramère de 4 chaînes β globine : Très haute affinité pour l’O2 est  instable facilement oxydée  forme des précipités dans les érythroblastes et les GR circulants Infections, l’hyperthermie et la grossesse favorisent la formation des inclusions d’Hb H et agravent l’anémie • Signes cliniques : anémie modérée, microcytaire, régénérative ictère splénomégalie • Complications : celles des hémolyses chroniques

Diagnostic des αthalassémies (1) 1) Délétion d’un gène α : NFS souvent normale avec un VGM normal bas électrophorèse de l’hémoglobine : - A la naissance : traces d’Hb Bart - plus tard : migration normale - taux d’Hb A2 normal ou diminué 2) Délétion de 2 gènes α : VGM , TCMH, CCMH Diagnostic par exclusion : microcytose sans carence martiale électrophorèse normale Taux d’Hb A2 normal ou diminué  Confirmation du diagnostic par BM pour les patients du Sud Est Asiatique

Diagnostic des αthalassémies (2) 3)Délétion de 3 gènes α = hémoglobinose H Anémie microcytaire régénérative, présente à la naissance Bilirubine libre  haptoglobine effondrée Présence d’inclusions d’Hb H dans les globules rouges sur le frottis sanguin coloré au bleu de Crésyl brillant, donnant un aspect en balle de golf Electrophorèse de l’hémoglobine montre une Hb anormale: Hb Bart (γ4) sur le sang de cordon Hb H (β4) chez les enfants et adultes Confirmation du diagnostic par BM

Guide pour le diagnostic des traits thalassémiques (1) Rappels : • Traits thalassémiques s’accompagnent d’une microcytose sauf pour les α2 thalassémies hétérozygotes (1 gène α délété) • Sont plus fréquentes dans certaines régions du globe, mais formes sporadiques dans toutes les populations • Sont presque toutes asymptomatiques, mais leur dépistage est important et doit toujours être suivi d’un conseil génétique. • Les beta-thalassémies hétérozygotes ne peuvent être diagnostiquées avec certitude avant l’âge de 2 ans • Un carence martiale diminue le taux d’Hb A2 et peut masquer une beta-thalassémie hétérozygote • Une carence martiale mime une alpha-thalassémie par délétion de 2 gènes α

Guide pour le diagnostic des traits thalassémiques (2) Diagnostic : Les explorations doivent comporter : - NFS avec réticulocytes et examen du frottis sanguin - un bilan martial - un bilan d’hémolyse - une électrophorèse de l’hémoglobine + dosage de l’Hb A2 Diagnostic des alpha et beta thalassémies : Cfr + haut NB. Thalassémies sans microcytose : • Si carence en folates ou B12 associée • Grossesse • Délétion d’un seul gène alpha globine

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