Chancen und Risiken biomedizinischer Forschung

1. Chancen und Risiken biomedizinischer Forschung Dr.med. Michael Herschel Leiter Klinische Forschung GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

2. Übersicht • Chancen und Risiken: • wie messen? • wie bewerten? • Philosophie des Risikos • Fünf Geschichten • Schlußfolgerungen

3. Information Versuch Lernen Phasen der “natürlichen” Innovation Dr.med. Michael Herschel

4. Information Versuch Lernen Stopp oder Leitlinie Studiendesign Pilot Nutzen-gesteuerte Innovation Dr.med. Michael Herschel

5. Messung von Chancen • Expertenprognosen • Aktienkurse • Arzneimittel: Phase II - Ergebnisse

6. Messung von Risiken • Biomarker (Präklinik, Klinik) • Biohazard, Umweltprüfung • Menschenwürde > Freiheit der Forschung > Wirtschaftlicher Nutzen • Vergleichsstudien (randomisiert)

7. Philosphie des Risikos

8. Philosophien • Jonas • Popper • Luhmann • Beck

9. Geschichte Eins Eins: Geschichte und Personalised Medicine

10. Die Gene machen den Unterschied • 99,9 % unserer DNA ist bei allen Menschen identisch • Die 0,1 % Unterschiede tragen zu unserer Individualität bei: • Körperliche Merkmale • Persönlichkeit • Anfälligkeit für Krankheiten • Ansprechen auf Arzneimittel

11. Genetische Marker identifizieren, um Krankheiten voraussagen zu können→ z.B. Trisomie 21 bei Down-Syndrom Verständnis der Anfälligkeit für eine Krankheit, ihrer biochemischen Zusammenhänge und ihres Verlaufs→ z.B. HbS bei Sichelzellanämie & geringere Anfälligkeit für Malaria Neue Zielorte für Arzneimittel identifizieren→ … Identifikation von Patientengruppen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf die Behandlung ansprechen oder bei denen bestimmte Nebenwirkungen nicht auftreten→ z.B. HLA-B*5701 & Abacavir Hypersensitivität Was kann Genomik leisten?

12. Neue Wirkorte für Substanzen finden, die Krankheiten zum Stillstand bringen oder verhindern Empfänglichkeits-Gene und -Allele identifizieren Wirkort Therapie Funktion Gen Funktion der Proteine und ihre Rolle bei der Krankheitsentwicklung erforschen Gen – Funktion – Wirkort

13. Kein Asthma in der Familiengeschichte Asthma in der Familiengeschichte 10% 1 Elternteil 20 % 2 Elternteile 60 % Genetische Prädisposition Inter-aktion Unspezifisch beitragende Faktoren Allergene Quelle: B. Bjorksten, 1994 Interaktion zwischen Erbe und Umwelt

14. Ausschnitt des SNP-Profils Patienten ohneNebenwirkungen Patienten mitNebenwirkungen Vorhersage: Keine Nebenwirkung Vorhersage: Nebenwirkung Vorhersage von unerw. Arzneimittelwirkungen

15. Unerw. Arzneimittelwirkungen Häufigkeit und Kosten 1979 Bei 17 % der Kinder im Krankenhaus gab es Arzneimittelnebenwirkungen Mitchell AA et al Am J Epid 110: 196-204 1973 28 % der Krankenhauspatienten wiesen UAWs auf Miller Am J Hosp Pharm 30:584-592 1994 2 216 000 ernsthafte UAWs bei Krankenhauspatienten Lazarou et al 1998; 279: 1200-1205 1995 Mit Arzneimitteln zusammenhängende Morbidität und Mortalität kosten schätzungsweise 76,6 Mrd. USD Johnson & Bootman Arch Intern Med 1995; 155: 1949-56

16. Chancen der Genomik für die klinische Medizin • Individuelle Verschreibung: Das richtige Medikament für den richtigen Patienten • Bessere Nutzung knapper Ressourcen im Gesundheitswesen • Genetische Diagnose ergänzt / ersetzt klinische Diagnose • Vermeidung bestimmter Nebenwirkungen und unwirksamer Therapien • Verbesserte Diagnostik von Untergruppen • Frühere Erkennung und Prophylaxe

17. Pharmakogenomik Beispiel HIV: Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir Abacavir • hochwirksames und sehr gut langzeitverträgliches HIV-Medikament • europ. Zulassung seit 1999 Hypersensitivitätsreaktion (HSR) • systemische, allergieähnliche Reaktion • meist innerhalb der ersten 6 Wochen • Häufigkeit ca. 5 % • schwerwiegender Verlauf wie bei einer Allergie möglich • bisher kein diagnosesichernder Parameter

18. Kein HLA-Test Abacavir Therapie Vor Abacavir Therapie doppelblinde Randomisierung Ausschluss von HLA-B*5701 pos. Abacavir Therapie HLA-B*5701-Test Studie PREDICT-1 (CNA106030) • weltweit erste Studie zur Validierung eines genetischem Markers auf eine Medikamenten-Nebenwirkung • Ziel der Studie: Evaluation, ob durch eine Testung auf HLA-B*5701 vor Therapie mit Abacavir die Häufigkeit einer HSR vermindert werden • Multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie in 23 europ. Länder + Australien mit 1800 Patienten

19. 2006 2007 Abacavir ist ein hoch-wirksames HIV-Medikament Abacavir ist ein hoch-wirksames HIV-Medikament Validierung von HLA-B*5701 als prädiktiver Marker Überempfindlichkeits- reaktionen bei bis zu 5 % der Patienten Überempfindlichkeits- reaktionen bei etwa 0,1- 0,5 % der Patienten Nutzen der Pharmakogenomik z. B. Besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis für Abacavir

20. Hindernisse für die Pharmakogenomik • Genetische Variabilität ist hoch komplex, viele Gene tragen zum Ergebnis bei • Es gibt oft wenige Alternativen zu einem Medikament • Der Anreiz pharmakogenomisch optimierte Produkte zu entwickeln ist gering (wirklich?) • Ärzte verstehen die Möglichkeiten der Pharmakoge-nomik (noch) zu wenig • Kosten der zusätzlichen Gendiagnostik

21. Geschichte Zwei Zwei: Helicobacter

22. Agonist Hausarzt Phase Antagonist Antazida Chirurg Chirurg Internist Superselektive Vagotomie Psychosomatiker H2-Blocker Chirurg Internist Internist Protonenpumpen hemmer Helicobacter-Freak Helicobacter- Eradikation Onkologe/ Ökologe Die Akteure in verschiedenen Phasen Hausarzt

23. Meinungsbildner-Meinungen Meinungsbildner-Meinungen zu Helicobacter (1892, Bizzozero - 1962, Lykoudis - 1983, Warren & Marshall) „… unverantwortlich“ „… unbewiesener Kausalzusammenhang“ „… im sauren Magen kann kein Keim leben“ „… eher eine Superinfektion“ „… man wird abwarten müssen“ Dr.med. Michael Herschel

24. 1985 Entdeckung 2005 Nobelpreis Warren und Marshall 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

25. Ethische Fragen • Geschwindigkeit der Umsetzung neuer Erkenntnisse • Qualitätskontrolle der Anwendung (!?)

26. Geschichte Drei Drei: Stammzellenforschung

27. Adulte Stammzellen

28. Isolation von Stammzellen

30. Therapeutisches Klonen

31. Nabelschnur als Quelle

32. Ethische Fragen • Forschung in Deutschland – Forscher außerhalb Deutschlands • Verfügbarkeit von Stammzellen (für alle?) • Langzeitwirkungen: Stammzellen als Vorläufer von Tumoren? • Kosten der Stammzelltherapie

33. Geschichte Vier Vier: TeGenero

34. Ethische Fragen • Was sagt das Tierexperiment über den Menschen aus? • Sind Katastrophen prinzipiell zu verhindern? • Kranke oder Gesunde in der Phase I? • Was lernt man aus Rückschlägen? • Wieviel Tiere für menschliche Sicherheit?

35. Geschichte Fünf Fünf: Herceptin und (Lapatinib)

36. Der Herceptin-Rezeptor

37. Behandlung mit Trastuzumab

38. Lapatinib: eine Ebene tiefer

39. Ethische Fragen • Test auf (wahrscheinliche) Wirksamkeit individuell • Seltene Gen-Varianten: wer entwickelt für sie? • Ab wann darf verordnet werden („off-label“)?

40. Schlußfolgerungen • Chancen liegen prinzipiell in der Zukunft, Risiken manifestieren sich – sofort oder sehr spät • Technologiebewertung hinkt immer hinterher – ihre Paradigmen sind aus der Vergangenheit abgeleitet • Biomedizinische Forschung und medizinisches Handeln: Ethik, Rationierung, und Geld – der Diskurs muß offen geführt werden • Eine Gesellschaft muß bereit sein, manches absolut dem Zugriff der Wissenschaft zu entziehen