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Quel traitement antithrombosant après stenting coronarien?

Quel traitement antithrombosant après stenting coronarien?. Journées de l’Association Franco-Libanaise de Cardiologie Antoine Sarkis, MD Professeur Associé de Cardiologie Hôtel Dieu de France. Quel traitement antithrombosant après stenting coronarien?.

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Quel traitement antithrombosant après stenting coronarien?

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Presentation Transcript

  1. Quel traitement antithrombosant après stenting coronarien? Journées de l’Association Franco-Libanaise de Cardiologie Antoine Sarkis, MD Professeur Associé de Cardiologie Hôtel Dieu de France

  2. Quel traitement antithrombosant après stenting coronarien? • Liens entre l’agrégation plaquettaire et les événements ischémiques • Thrombose tardive de stent • Durée du traitement antiplaquettaire • Recommandations

  3. Variabilité de la réponse plaquettaire au Clopidogrel: Distribution gaussienne. High responders(4.8%) Bleeding risk? Low responders (4.2%) Ischemic risk? Mean response: 42±20% Serebruany V et al. J am Coll Cardiol 2005; 45: 246–51.

  4. Interaction with other medications involving the cytochrome P-450 CYP3A4 system Multiple Causes de non réponse ou de résistance au Clopidogrel Reduced Clopidogrel Bioavailability Baseline Individual Variability • Increased baseline platelet reactivity • Increased body mass index • Diabetes or insulin resistance • Up-regulation of other platelet pathways in setting of stress Clopidogrel Resistance Genetic Variation Accelerated Platelet Turnover • Introducing new platelets unexposed to clopidogrel • Polymorphisms of the P2Y12 gene Michos ED et al. Mayo Clin Proc 2006;81:518-26

  5. Le concept de double résistance Patients ASA-resistant are More Likely to Have a Lower Response to Clopidogrel • Patients treated by aspirin • Blood samples at baseline and 24 hours after clopidogrel 12.7% Resistant to aspirin 24.0% Resistant to clopidogrel 47.4% Resistant to clopidogrel Lev El et al, J Am Coll Cardiol 2006;47:27–33

  6. Quel test pour évaluer l’inhibition plaquettaire?

  7. in vivo cessation of flow by platelet plug in vitro cessation of flow by platelet plug Platelet aggregation Activation-dependent release from platelets Bleeding time PFA-100 (bedside, only ASA) Aggregometry (Light tra nsmission aggregometry, PlateletWorks) Urinary 11dehydrothromboxane B2 (ASA) Serum thromboxane B2- “gold standard” Tests courants de fonction plaquettaire A. Michelson, Circulation 110: e489-e493, 2004 Wang T et al. Eur Heart J 2006;27:647-54

  8. Helena Plateletworks™ example IPA (Inhibition of platelet aggregation):30/211=14%

  9. Comment éviter le problème de la « résistance »? Le terme « résistance » est-il approprié?

  10. Dose de charge 300, 600, 900 mg ? ALBION trial • Clopidogrel LDs >300 mg provide a faster onset of action, a higher IPA plateau, and greater reductions in platelet activation during the first 24 h. • A 900-mg LD may induce a greater antiplatelet effect than 600 mg, when compared with the standard 300-mg regimen. Montalescot G et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:931-938.

  11. 600 mg inhibent plus les plaquettes que 300 mg; mais la Variabilité de la réponse persiste Greater suppression of ADP-induced (5 and 20µM/L) maximal platelet aggregation with clopidogrel 600mg loading than 300mg loading. No further significant aggregation enhancement with 900 mg LD because of limited clopidogrel absorption. P = 0.001 P = 0.001 85.1% 69.8% 66.5% 64.8% 52.7% ADP(5µmol/L)-Induced Aggregation (%) ADP(20µmol/L)-Induced Aggregation (%) 49.7% P = 0.01 P = 0.59 P = 0.004 P = 0.39 300 mg 600 mg 900 mg 300 mg 600 mg 900 mg Von Beckerath N et al. Circulation 2005;112:2946-50

  12. 150 mg clopidogrel/day for 30 days (n=20) 75 mg clopidogrel/day for 30 days (n=20) Augmenter la dose d’entretien?OPTIMUS Study: (Optimizinganti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS) Type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease on aspirin (81 mg) + clopidogrel (75 mg) therapy for ≥1 month Inclusion Criteria Platelet function assessment to identify suboptimal and optimal responders Study Time Point 1 Optimal responders Suboptimal responders * Randomization Not eligible for randomization Study Time Point 2 Platelet function assessment 75 mg clopidogrel/day for 30 days Study Time Point 3 Platelet function assessment Angiolillo DJ et al. Circulation. 2007;115:708-16. * >50% ADP (20 mmol/L)-induced post-treatment platelet reactivity

  13. P=0.002 P<0.0001 P=0.32 P=0.5 63.1±7 52.3±13 OPTIMUS Study: (Optimizinganti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS) Primary Endpoint: Maximal ADP (20 mmol/L) Platelet Aggregation 100 64.9±9 67.4±6 80 60 Maximal ADP (20 mmol/L) platelet aggregation (%) 40 20 0 T1 T1 T2 T2 75mg 150mg Angiolillo DJ et al. Circulation. 2007;115:708-16.

  14. Impact clinique du degré d’inhibition de l’agrégation plaquettaire (IPA) Ischémie récurrente Thrombose de stent

  15. CRESTClopidogrel Effect on Platelet Reactivity in Patients with Stent Thrombosis • 20 patients with bare metal stent thrombosis • 100 controls • (A) 5 μmol ADP-induced platelet aggregation • Dashed line = 75th %ile in non-SAT group. • (B) 20 μmol ADP-induced platelet aggregation • Dashed line = 75th %ile in non-SAT group The SAT patients had higher mean platelet reactivity than those without SAT Gurbel et al. JACC 2005; 46: 1827-32.

  16. Platelet Reactivity in Patients and Recurrent Events Post-StentingResults of the PREPARE POST-STENTING Study The observed frequency of patients with ischemic events in each quartile of light transmittance aggregometry (LTA) values Gurbel, P. A. et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1820-1826

  17. Lower Incidence of MACE in Patients Loading with 600mg of Clopidogrel vs 300 mg.The ARMYDA-2 study • The incidence of CK-MB, troponin I, and myoglobin elevation were significantly lower in the 600 mg compared with the 300 mg LD group Composite Primary End Point (%): Death, MI, or TVR up to 30 days after the procedure P = 0.041 n=225 patients (patients scheduled to undergo PCI) 300 mg 600 mg Patti G et al. Circulation 2005;111:2099-2106 Patti G et al. Circulation 2005;111:online

  18. Impact of the Degree of Peri-Interventional Platelet Inhibition after a 600mg loading dose on 30 day clinical outcome Willibald Hochholzer et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1742-1750

  19. Conclusion • Les taux d’ anti-aggregation plaquettaire peuvent être corrélés aux événements ischémiques, cependant il n’y a pas de preuve établie et définitive d’une association entre une réponse faible au clopidogrel et les événements thrombotiques • Le taux optimal de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par le clopidogrel (IPA) n’est pas encore bien défini Nguyen TA et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:1157-64 Rocca B, Patrono C. J Thromb Haemost 2005;3:1597-602

  20. Thrombose aigue de stent ACS Diabetes Low Platelet Inhibition Clinical Status Anatomic Conditions Bifurcation, Long, small Nb stents Doses, genetic, Drug interaction

  21. Quel traitement antithrombosant après stenting coronarien? • Durée du traitement antiplaquettaire • Thrombose tardive de stent

  22. Cumulative Incidence of Stent Thrombosis over Time with BMS 6,058 patients with BMS implantation between 1995-2003. 95 (1.6% with stent thrombosis), 25% after day 30. 100 Consequences of ST Acute Death – 2% MI – 81% CABG – 2%  EF 54%→48% 6 Month Death – 11% Re-MI – 16% Re-ST – 12% 80 4 of 95 stent thrombosis (4.2%) after 90 days, or 0.06% of the stented population % of Patients 60 40 20 0 0 30 60 90 120 600 Days after PCI Wenaweser P. Eur Heart J 2005;26:1180-7

  23. Endothelialization in Drug-Eluting Stents vs Bare-Metal Stents From autopsies of 23 patients treated with DES > 30 days and 25 matched BMS-treated autopsies. 100 BMS 90 80 70 60 Endothelization (%) 50 40 DES 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 15 16 17 20 >40 Duration (months) Joner M.J Am Coll Cardiol 2006;48:193-202

  24. Durée du traitement antiplaquettaire dans les études de stent actif (Drug-Eluting Stent)

  25. BASKET LATE Trial: Background • Patients randomized to receive either a bare metal stent (BMS), paclitaxel-eluting stent (PES), or sirolimus-eluting stent (SES). • 743 patients who were MACE free at six months were followed for an additional 12 months after the cessation of clopidogrel treatment to evaluate late thrombotic events in DES- versus BMS-treated patients. Pfisterer M. J Am Coll Cardiol 2006;48:2584-91

  26. BASKET LATE Trial: Late Events (7 to 18 months) • Non-fatal MI was higher in the DES group compared with the BMS group (4.1% vs. 1.3%, p=0.04). • Also, cardiac death trended higher in the DES group than in the BMS group (1.2% vs. 0%, p=0.09). Components of primary composite endpoint: nonfatal MI/cardiac death (%) p=0.04 5.0 DES 4.1 4.0 BMS 3.0 % patients p=0.09 2.0 1.3 1.2 1.0 0.0 0.0 MI Cardiac Death Pfisterer M. J Am Coll Cardiol 2006;48:2584-91

  27. BASKET LATE Trial: conclusion • L’utilisation d’un stent actif (DES) est associée à un risque de décès ou d’infarctus multiplié par trois comparé à un stent ordinaire (BMS) dans l’année qui suit l’arrêt du clopidogrel. • La resténose, sans être désirable, n’est pas un facteur indépendant de mortalité. • Au contraire, la thrombose tardive de stent est une complication sérieuse et souvent fatale.

  28. BASKET LATE Trial: conclusion. • Ces données suggèrent qu’un traitement anti-plaquettaire de 6 mois par clopidogrel peut ne pas être suffisant pour protéger efficacement de la thrombose tardive de stent actif (DES). • Une meilleure stratégie serait une durée plus longue de clopidogrel, un agent anti plaquettaire plus puissant, ou une cinétique différente d’élution du médicament actif?

  29. Bern-Rotterdam Registry Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study • Etude de cohorte non randomisée • Etude observationalle • 8146 pts SES et PES • Deux hopitaux académiques Daemen et al. Lancet. 2007 Feb 24; 369: 667 – 78.

  30. Bern-Rotterdam Registry: Results • La thrombose tardive de stent survient à un taux constant de 0.6% par an jusqu’à trois ans après implantation de stent. Daemen et al. Lancet. 2007 Feb 24; 369: 667 – 78.

  31. Late Stent Thrombosis in the Bern-Rotterdam Registry of DES • 2.9% incidence cumulative de thrombose angiographique de stent actif à 3 ans • Au moment de la thrombose, un traitement antiplaquettaire double était pris par 87% des thromboses précoces et 23% des thromboses tardives Daemen J. Lancet 2007;369:667-78

  32. Bern-Rotterdam Analysis: Conclusion • La thrombose tardive de stent survient à un taux constant durant le suivi jusqu’à trois ans • Elle peut survenir de façon imprévisible à chaque moment malgré le traitement antiplaquettaire. • La thrombose tardive de stent actif (DES) semble être une entité distincte avec des facteurs pathophysiologiques différents de ceux de la thrombose précoce. Daemen et al. Lancet. 2007 Feb 24; 369: 667 – 78.

  33. What Do Guidelines Tell Us ? Do guidelines fit all patients?Do we need individualized approach?

  34. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update Gregg C. Fonarow, MD and Sidney Smith Jr, MD on behalf of the Secondary Prevention Writing Group

  35. Aspirin Recommendations Post PCI stented patients should receive 325 mg per day of aspirin for: • 1 month for BMS • 3 months for SES • 6 months or PES Continue indefinitely aspirin 75 to 162 mg/d in all patients unless contraindicated

  36. Clopidogrel Recommendations Start and continue clopidogrel 75 mg/d in combination with aspirin for post ACS or post PCI with stent placement patients for up to 12 months for post PCI-stented patients >1 month for bare metal stent, >3 months for sirolimus-eluting stent >6 months for paclitaxel-eluting stent

  37. PCI guidelines for clopidogrel and ideally up to 12 months unless  risk of bleeding Platelet aggregation studies may be considered; Clopidogrel dose increased to 150 mg qd if < 50% inhibition of platelet aggregation (IIb, evidence C) Eur Heart J 2005;26:804–847 Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/percutaneous/update/index.pdf

  38. SSC/ISTH Working Group on Aspirin Resistance • Une définition clinique claire de la résistance à l’Aspirine (et au Clopidogrel) devrait être développée, basée sur les données qui relient les tests de laboratoire aux évènements cliniques. • Le traitement correct de la résistance est inconnu, car pas d’études publiées sur l’efficacité clinique d’une modification du traitement en fonction des données de laboratoire • Il n’est donc pas actuellement recommandé en pratique de tester la résistance et de modifier le traitement en fonction, sauf dans le cadre de protocoles de recherche clinique qui devraient être encouragés. Michelson et al, J Thromb Haemost 2005; 3:1309

  39. Traitement antiplaquettaire après stent :Perspectives Ce qui reste à faire: • Des études cliniques pour déterminer si • Les tests de fonction plaquettaire prédisent les thromboses tardives • Modifier le traitement antiplaquettaire en fonction de ces tests réduit ces thromboses tardives Le futur: • Traitement individualisé basé sur les tests de fonction plaquettaire ? • Nouveaux antagonistes des récepteurs P2Y12 de l’ADP (Prasugrel, Cangrenor), plus puissants et moins de variabilité?

  40. Thank You

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