Нейропротекция

1. Нейропротекция Царенко С.В.

2. Механизмы гибели нейронов: апоптоз и некроз • Некроз – «насильственная» смерть клетки • Апоптоз – это запрограммированная на генетическом уровне смерть клетки, цепь механизмов, к которым прибегает клетка, чтобы совершить самоубийство

3. Ингибиторы апоптоза • Dexanabinol (Pharmos) – синтетический канабиноид, антагонист NMDA-рецепторов. • DP-b99 –мембраноактивныйхеллат • CP101-606 – второе поколение антагонистов NMDA- рецепторов • Tirilazadand PEG-SOD –ингибиторы активных форм кислорода – • Cyclosporin – митохондриальный протектор

4. Некроз • Центральная зона повреждения • Зона полутени (penumbra) • «Здоровые» ткани Концепция терапевтического окна

5. Центральный вопрос нейропротекции Соответствие доставки и потребления: • Кислорода • нутриентов

6. Повышение доставки • ИВЛ (реально) • ГБО (проблемно при тяжелых повреждениях мозга и спорно при нетяжелых) • Гемодинамическая компенсация (3 Н-терапия)

7. Снижение потребления • Физические методы • Фармакологические методы

8. Физические методы «Мягкая» управляемая гипотермия (33-35 °С) • Мониторинг температуры тела и постоянная коррекция охлаждения • Контроль электролитных расстройств • Профилактика септических осложнений

9. Физические методы Почему 33-35 °С? • Выше 35 °С– неэффективно • Ниже 33 °С– опасно из-за плохо контролируемых расстройств гемодинамики (ацидоз и потери электролитов), коагулопатии Из учебников по реаниматологии: «Триада смерти: гипотермия, ацидоз, коагулопатия»

10. Управляемая гипотермия • Стратегии рН- stat и α-stat (разница между реалиями и газоанализатором)

11. Методы гипотермии • Введение холодных растворов • Наружное охлаждение • Внутрисосудистое охлаждение

12. Результаты многоцентровых исследований • ЧМТ - Clifton GL et al. Lack of effect of inductionof hypothermia after acute brain injury.N Engl J Med (2001) 344:556–563 • Артериальные аневризмы - Todd M.M., Hindman B.J., Clarke W.R., Torner J.C.; Intraoperative hypothermia for Aneurysm Surgery Trial (IHAST) Investigators. Mild intraoperative hypothermia during surgery for intracranial aneurysmN Engl J Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 135-145 НО!! • K. Polderman et al. Induced hypothermia in traumatic brain injury:considering the conflicting resultsof meta-analyses and moving forward. Intensive Care Med (2004) 30:1860–1864

13. Причины неудач в многоцентровых исследованиях • Разнородность центров • Короткие сроки гипотермии • Неконтролируемость гипотермии • Плохой подбор больных

14. Остановка сердца на ДГЭ • Два !!! многоцентровых исследования эффективности ранней «мягкой» гипотермии – Австралия и Европа • Bernard S.A., Gray T.W., Buist M.D. etal. Treatmentofcomatosesurvivorsofout-of-hospitalcardiacarrestwithinducedhypothermia N Engl J Med. - 2002. - Vol. 346. P. 557-563. • HypothermiaafterCardiacArrestStudyGroup. Mildtherapeutichypothermiatoimprovetheneurologicoutcomeaftercardiacarrest N Engl J Med. - 2002. Vol. 346. - P. 549-556.

15. Фармаконейропротекция • Антиоксиданты • Антигипоксанты • Наркотические анальгетики • Ингаляционные анестетики • ….более 450 потенциальных препаратов(Jain K.K. Scientific and Commercial Aspects of Neuroprotection, 2010) Проблемы – несовпадение сроков и дуальность эффектов

17. Дуальность эффектов

18. Контроль КСЕНОН Закись азота Кетамин

19. После нейротоксичного агента После нейротоксичного агента + КСЕНОН

20. Почему? • Ксенон – только антагонист NMDA • Закись азота и кетамин – антагонисты NMDA и стимуляторы дофаминэргических нейронов

21. Практическое использование ксенона Достаточно невысоких концентраций для реализации нейропротекторных эффектов Основные сложности – проблемы закрытого контура (колебания СО2 – изменения ВЧД)

22. Несовпадение сроков • В эксперименте нейропротектор применяют до или сразу после повреждения мозга • Гипотермия – расширение терапевтического окна

23. Типичные заблуждения • Барбитураты – в низких дозах только как средство седации и слабо эффективные антиконвульсанты В высоких дозах (более 8-10 г/сут) при условии 90%-ного электрического молчания снижают ВЧД, не снижая летальность Электрическое молчание – изолиния на ЭЭГ

24. Типичные заблуждения ГОМК – эффективность не доказана Нейровегетативная блокада по Лабори – неэффективна и опасна (артериальная гипотония, подмена гиперосмоляльных препаратов)

25. Типичные заблуждения Седация в целом – нет доказанных нейропротекторных эффектов, может быть полезна для снижения двигательной активности и контроля ВЧД Медиаторные препараты – спорная эффективность как нейропротекторов, но возможно использование при выходе из комы Антиоксиданты и антигипоксанты (мексидоли пр.)– не доказана эффективность

26. Решение проблем • Многоцентровые исследования • Индивидуализированный подход

27. Достоинства Точность Отсутствие артефактов Низкий риск ГСО Недостатки Локальный характер измерений Прямое определение напряжения кислорода в ткани мозга (ptiO2)(система LICOX)

28. Глюкоза Лактат Пируват Глицерин Мочевина Глутамат Достоинства Высокая информативность Возможность контроля интенсивной терапии Оценка церебрального метаболизма Недостатки Инвазивность Регионарная методика Микродиализ вещества головного мозга

29. Нейропротекция • От спекулятивных идей – к реальности