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浅谈新药 人体耐受性试验 须关注的事项

浅谈新药 人体耐受性试验 须关注的事项. 南昌大学医学院临床药理研究所 熊玉卿. 新药临床试验的分期. 新药临床试验是一个 逻辑性强 、试验 步骤明确 的过程； 早期 小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的 后续 研究； 新药临床试验分为 4 个阶段 ，即 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 、 Ⅳ 期临床试验； 各期临床试验的 目的 和试验 设计 是 不相同 的。. Ⅰ 期临床试验 设计与实施. 研究的内容 人体耐受性试验 (tolerance trial) 人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial).

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浅谈新药 人体耐受性试验 须关注的事项

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Presentation Transcript

  1. 浅谈新药人体耐受性试验须关注的事项 南昌大学医学院临床药理研究所 熊玉卿

  2. 新药临床试验的分期 • 新药临床试验是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程； • 早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究； • 新药临床试验分为4个阶段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验； • 各期临床试验的目的和试验设计是不相同的。

  3. Ⅰ期临床试验设计与实施 研究的内容 • 人体耐受性试验 (tolerance trial) • 人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial)

  4. 人体耐受性试验研究目的 • 首次观察人体对新药的耐受程度； • 不良反应的发生情况 • 剂量与不良反应发生的关系 • 实验室指标异常与剂量间的关系 • 得到人体能够耐受新药的剂量范围； • 为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药剂量范围。

  5. 关注人体耐受性试验研究的意义 注意! Ⅰ期临床试验是新药早期研发的重要阶段，而人体耐受性试验是新药Ⅰ期临床试验在人体内的初试，因此密切关注人体耐受性试验中各环节的设计与实施，可以尽早的发现药物的特点，尽可能降低受试者的风险，获取新药风险和受益比的信息和资料。

  6. 耐受性试验中须关注的事项 • 如何选择受试者

  7. 健康受试者（1） • 参照指导原则来建立入选和排除标准； • 男女各半? 男科和妇科用药特殊处理。 

  8. 健康受试者（2） • 国外多选择男性作为受试者，原因可能如下： • 女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入； • 女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反应，有可能在女性患者中较易出现； • 如果试验疗程超过4周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者也不适宜参加。 

  9. 健康受试者（3） • 农民或民工 • 偏僻的山区找农民、或在民工当中选择受试者，这些人群也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试验是否有违赫尔辛基原则?其代表性又如何? 

  10. 病人受试者 • 当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象； • 耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者； • 烧伤患者 • 某些高血压、心律失常、精神科的患者 • 在正常人试验的基础上实施? 

  11. 人体耐受性试验的受试者例数（1） • 按照法规试验的最低受试者例数要求20-30例； • 试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。

  12. 人体耐受性试验的受试者例数（2） 伦理问题和药厂负担 • 原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量； • 从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7）组，低剂量组可用2-4例，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组可增至6-8人。

  13. 耐受性试验中须关注的事项 • 起始剂量如何确定

  14. 首先参考临床应用资料 • 有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量； • 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量； • 同类药临床治疗量的1/10。

  15. 由动物试验结果估算起始剂量 • 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600两种动物长毒的有毒量的1/60以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案 • Dollry法 (考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的1/50-1/100 • 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30 变化幅度太大，难取合适的值

  16. FDA推荐的药物安全起始剂量估计 • NOAEL(no observed adverse effect level)： 相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量 • 换算系数： 依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例 • HED (human equivalent dose)：成人等效剂量的1/10 • MRSD(maximum recommended starting dose)： 临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量 • SF(safety factor) 根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。 • 将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从最合适动物得到的HED除以SF得出MRSD

  17. 确定起始剂量应注意的问题（1） 最合适的动物种属不一定是最敏感动物，而是与评价人类危险度最相关的。 ? 注意选择相关的适应症参考

  18. 确定起始剂量应注意的问题（2） 单次给药量可在一天之内分次给予 ? 注意体重、体表面积与药物剂量间关系

  19. 耐受性试验中须关注的事项 • 最大耐受剂量的估计

  20. 最大给药剂量的估计 • 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量； • 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10； • 动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2； • 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；

  21. 估计最大给药剂量须关注的问题 • 不宜从假想的II期临床试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验设计的最大给药剂量 • 也应注意选择相关的适应症参考

  22. 耐受性试验中须关注的事项 • 终止试验标准的可操作性 ！

  23. 终止试验标准 在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。 • 剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作学习，生活等） • 半数受试者（如3/6,4/8 ）出现轻度不良反应 • 抗癌药半数（如3/6,4/8）出现较重的不良反应 在达到最大剂量时，虽无不良反应，亦应终止试验。

  24. 不良反应程度的判断标准（1） • 不良反应的程度可按下列标准划分 • 轻度不良反应： 略有不适，可耐受，不影响日常活动，不必处理。如恶心，思睡 • 中度不良反应： 有不适，较难耐受，影响日常活动，需对应处理。如呕吐，哮喘 • 重度不良反应： 严重不适，难耐受，应停药并进行及时处理或抢救。

  25. 不良反应程度的判断标准（2） • 也可参照《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》： 四级分级标准 • 试验有1/2受试者发生分级标准中的2级或2级以上不良反应则为终止试验标准。

  26. 不良反应程度的判断标准（3） • 细胞毒类抗肿瘤药： 多采用WHO急性或亚急性毒性分级标准 • 剂量限制性毒性-DLT： 按WHO的分级标准：受试者接受治疗后出现与药物有关的达到一定程度的毒性反应 • 细胞毒类药物试验： 有1/3受试者发生DLT此剂量的前一剂量视为最大耐受剂量（MTD）

  27. 观察时间的界定 • 生命指征、临床症状体征及不良事件应处于监护状态下，观察24～48小时。 • 个别药物可观察2～5天，应根据药物代谢的规律制定详细的观察时点，出现不良反应者应追踪随访，直到恢复。 • 试验前和服药24、72小时临床和实验室指标。必要时，7～10天对某些指标进行复查。

  28. 耐受性试验中须关注的事项 • 剂量递增的考虑

  29. 剂量递增的基本原则 • 递增系数过小，会增加不必要的试验例数；递增系数过大，会增加受试者的危险性。 • 安全性大的药物剂量递增幅度大，有的可成倍增量；安全性小的药物剂量递增幅度应小些。 • 递增的原则：初期递增幅度可较大，后期则渐小。

  30. 决定剂量递增的相关因素（1） • 起始剂量 • 剂量－毒性曲线的陡峭程度 • 起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离。（体重差异控制在10%以内）

  31. 决定剂量递增的相关因素（2） 如果有药代动力学资料: • 药代动力学变异性 • 药代动力学的非线性特征

  32. 决定剂量递增的相关因素（3） • 毒性较大的如细胞毒药物宜改良Fibonacci法，即组间距由大逐渐缩小。

  33. 试验递增方案（爬坡试验） (1) 费氏递增法(改良Fibonacci法):特点：开始递增快，以后按+1/3递增。 即+100%， +67%， +50%，+30%~+35%，……以后均按 +1/3递增 (2) 定比递增法 特点： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用

  34. 费氏递增的剂量绝对值递增示意图

  35. 费氏递增的剂量递增比例示意图

  36. 剂量递增的步骤和顺序 • 每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。 • 从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。 一般每一剂量水平6－8例，双盲随机分配其中1－2例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。 • 一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个较高剂量的试验。

  37. 耐受性试验中须关注的事项 • 对耐受和药代试验的先后顺序的看法

  38. 耐受和药代试验的先后顺序 健康受试者通常的研究顺序 ? • 先进行耐受性试验 • 后进行药动学试验

  39. 耐受和药代试验的先后顺序 病人作为受试者 • 有的人体耐受性试验与药代动力学试验可同步进行。 • 有的人体耐受性-药代动力学试验还可与初步药效观察同步进行。 在不增加受试者风险和痛苦的前提下，可进行一些无创性药效检查。如细胞毒类抗肿瘤药物。 ?

  40. 耐受性试验结果分析应关注的事项 • 剂量依赖关系： • 应着重注意不良反应程度与剂量的关系。如有明显剂量依赖关系，说明该反应确为新药所引起，应予重视。 • 一旦发现重要不良反应或检验明显异常，更应及时进行剂量相关性分析。 • 反应的时间关系： • 应重视不良反应发生时间，是渐次加重还是自行缓解。并用自身前后对比进行分析。 

  41. 以上所述 是本人对人体耐受性试验工作一点初浅的认识， 提请各位同仁们共同磋商。 THANKS FOR YOUR ATTENTION Tel: 0791-6360654 Email:xyq1126@yahoo.com.cn

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