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O Emprego do Lítio oligoterápico no Tratamento da Doença de Alzheimer

O Emprego do Lítio oligoterápico no Tratamento da Doença de Alzheimer. Marielza Andrade Nunes Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Curso de Pós Graduação em Ciências da saúde Departamento de Ciências Fisiológicas. Memória. Tipos de memória.

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O Emprego do Lítio oligoterápico no Tratamento da Doença de Alzheimer

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Presentation Transcript

  1. O Emprego do Lítio oligoterápico no Tratamento da Doença de Alzheimer Marielza Andrade NunesFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Curso de Pós Graduação em Ciências da saúdeDepartamento de Ciências Fisiológicas

  2. Memória

  3. Tipos de memória Figure 7.7 The Atkinson and Schiffrin model of memory storage

  4. Mecanismos moleculares da Memória Robertson,Journal of Dental Education, 2001.

  5. Doença de Alzheimer

  6. Doença de Alzheimer • É uma doença neurodegenerativa que gradualmente destrói a memória do indivíduo e é a causa mais comum de demência nas pessoas idosas. • Aumenta em progressão quase geométrica com a idade. • Seguindo a tendência mundial o Brasil apresenta uma tendência ao envelhecimento de sua população.

  7. Fonte :Lopes, Arquivos de Neuro-Psiquiatria vol.60 n.1 São Paulo Mar. 2002

  8. Prevalência da Doença de Alzheimer em diferentes faixas etárias. Fonte: Sloane, 2002 .The Baltimore Longitudinal Study of Aging.

  9. Formação de Placas Amilóides e Emaranhados Neurofibrilares ENF Amilóide Katholieke Universiteit Leuven, 2008.

  10. Placas amiloides

  11. Placas amiloides Caminho da α-secretase (não amiloidogênico) Domínio Aβ Protofibrilas α-secretase γ-secretase Caminho da β-secretase (amiloidogênico) Domínio Aβ Blenow, 2006. β-secretase γ-secretase Schnabel, 2011 Zheng , Molecular Degeneration, 2006.

  12. Formas familiares autossômicas 5% Formas “Esporádicas” 95% Rotação missense APP ou Presenilina 1 ou 2 Falência nos mecanismos de Clearence de Aβ (herança ApoE, degradação defeituosa de Aβ ↑ Aβ 42 no cérebro Acúmulo e Oligomerização Aβ 42-córtex límbico e associação Efeitos sutis dos oligômeros de Aβ42 na eficácia da sinapse Ativação microglial e astrocítica e homeostase iônica neuronal alterada, injuria oxidativa Deposição gradual de Aβ em placas Generalização da disfunção neuronal sináptica e alguma perda neuronal com déficit de neurotransmissores Atividade kinase e fosfatase alterada - Emaranhados

  13. Proteína Tau e Emaranhados Neurofibrilares Pré Emaranhados Johnson, 2004 Querfurth, 2010 Oligomerização da tau ENF Disfunção neuronal e morte celular Filamentos Helicoidais pareados Johnson, 2004

  14. FHPs e ENFs Precoces FHPs e ENFs Tardios

  15. Lítio

  16. ACS Chemical Neuroscience, Forlenza, 2014

  17. Doença de Alzheimer Esporádica Doença de Alzheimer Familiar Fatores genéticos (APOε4), Envelhecimento, riscos ambientais Mutações de APP ou genes de Presenilina Deposição Gradual de oligômeros Aβ-42 em placas Ativação de Microglia e Astrócitos com resposta inflamatória concomitante Homeostase iônica neuronal alterada e stress oxidativo Lítio Lítio Lítio Lítio Lítio Atividade cinase/fosfatase alterada Morte neuronal Fibrilas e placas

  18. Proteína tau Fosforilação Hiperfosforilação P Tau Tau Fisiológica Patológica P Tau Tau Crescimento neurítico Transporte axonal Polimerização de Tau Desorganização dos microtúbulos Dinâmica do microtúbulo Distúrbios no fluxo e transporte axonal ENF Lítio Morte neuronal Johnson, 2004 Blenow, 2006

  19. Manji HK et al Nat Med. 2001

  20. OLIGOTERAPIA

  21. “Quando um organismo está doente é porque não funciona de forma de normal e para fazer que seu equilíbrio se restabeleça é necessário utilizar de um modo natural para o fazer funcionar : Os oligoelementos catalisadores”. Barros C S et al. Cold Spring Harb Perspect Biol 2011 É uma terapia de elementos traços, fundamentalmente de terreno, não atacando sintomas mas a causa principal da doença. Se ela levar em conta apenas os fatores de agressão externos ou exógenos que agridem o organismo na ordem psíquica ou física, limitamos o papel da medicina e ela fica insuficiente. É no nível celular e de trocas de tecido que é necessário lutar, ajudando a organização para restaurar o balanço das trocas e ao mesmo tempo reforçar as defesas naturais. Lau, NatureNeuroscience 2013

  22. É possível associar doses ponderais a doses muito pequenas de elementos catalisadores para obter os efeitos mais completos e mais estáveis. Se observa o caráter plástico dos suprimentos em doses quantitativas , o caráter energético dos suprimentos em doses ”dessensibilizantes”10-12grama, e o caráter catalisador dos suprimentos em elementos ditos de transição 10-6grama. Imai, Nature Ptotocols, 2008

  23. Domínio N-Terminal Loop rico em Glicina Loop de ativação Domínio C-terminal Extra-Domínio Yokota, Acta CrystallographicaSection D , Vol. 60, 439-446, 2004

  24. Pesquisa em Pacientes • Pacientes do ambulatório de Alzheimer, selecionados pelo Mini Exame do Estado Mental (MEEM). • O Gluconato de Lítio foi fornecido pelo laboratório Biológica Brasil em frascos identificados com um selo Lítio ou Placebo sem o conhecimento da pesquisadora. • Os pacientes receberam o Lítio na dose de 0,28mg (0,04mmol) administrado sub-lingual pela manhã, em jejum. • Avaliação a cada 3 meses (MEEM), durante 6 trimestres.

  25. Para * P<0,05 e para a P<0,01 Desempenho dos participantes dos grupos controle e Lítio no MEEM, os seis trimestres de execução do protocolo. (Anova de duas vias, seguida do pós teste de Dunnet)

  26. Efeito do tratamento com Lítio nos grupos divididos por faixa etária Evolução dos MEEM nos grupos controle e Lítio analisados por faixa etária (Anova de duas vias, seguida do pós teste de Dunnet) *P< 0,05, a P<0,01

  27. AVALIAÇÃO DO PAPEL DO LÍTIO, EM MICRODOSES, SOBRE O COMPORTAMENTO E ANÁLISE MOLECULARESCEREBRAIS DE UM MODELO TRANSGÊNICO DA DOENÇA DE ALZHEIMER (APPSWIND), EM CAMUNDONGOS.

  28. Tratamento e testes comportamentais lítio (5mcg/animal/dia) Testes de Comportamento lítio (5mcg/animal/dia)

  29. Avaliação da atividade motora Li 10m Li

  30. Mobilidade Vertical Mobilidade Horizontal

  31. Avaliação da memória espacial em labirinto terrestre de Barnes

  32. Memória espacial (Latência)

  33. Distância caminhada(Labirinto terrestre de Barnes)

  34. Avaliação do Comportamento de Ansiedade em Labirinto em Cruz Elevado Li Li

  35. Braço Fechado

  36. Braço Aberto

  37. Análises moleculares • Corpos Neuronais (NeuN) • BDNF • Placas amiloides • Atividade da enzima GSK-3β • Sinaptofisina

  38. Hipocampo CA2 CA1 Corpos Neuronais (NeuN) CA3 GrDG PoDG

  39. CA2 CA1 CA3 GrDG PoDG

  40. Córtex pré-frontal CG PL IL

  41. Número de placas amiloides por Fluorescência com Tioflavina-S TG Ctr TG Li2 TG Li10

  42. Atividade de GSK-3β(pGSK-3β/GSK-3β) Beurel, Progrees in Neurobiology, 2006

  43. Hipocampo WT Ctrl WT Li10 TG Ctrl WT Li2 TG Li2 TG Li10 pGSK (46 kDa) GSK (46 kDa) β-tubulina (50 kDa)

  44. Córtex WT Ctrl WT Li10 TG Ctrl WT Li2 TG Li2 TG Li10 pGSK (46 kDa) GSK (46 kDa) β-tubulina (50 kDa)

  45. ICB/EACH

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