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STRATEGIES VACCINALES CONTRE LES GRANDS FLEAUX DES PAYS EN DEVELOPPEMENT

STRATEGIES VACCINALES CONTRE LES GRANDS FLEAUX DES PAYS EN DEVELOPPEMENT. Professeur Monique Capron U Inserm 547 / Université de Lille 2 Institut Pasteur de Lille. EPU Faculté de Pharmacie Lille 12 Janvier 2006. Causes majeures de mortalité.

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STRATEGIES VACCINALES CONTRE LES GRANDS FLEAUX DES PAYS EN DEVELOPPEMENT

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  1. STRATEGIES VACCINALESCONTRE LES GRANDS FLEAUXDES PAYS EN DEVELOPPEMENT Professeur Monique Capron U Inserm 547 / Université de Lille 2 Institut Pasteur de Lille EPU Faculté de Pharmacie Lille 12 Janvier 2006

  2. Causes majeures de mortalité 57 millions de morts annuelles, toutes causes confondues Maladies infectieuses > 25 % 15 millions Maladies cardiovasculaires 31 % Cancers 13 % Accidents 11 % Autres 6 % Mortalité maternelle 5 % Affections respiratoires et allergiques 9 % Source OMS

  3. Causes majeures de mortalité dans les pays à faible revenu (Asie du Sud - Est et Afrique) Maladies non transmissibles 35 % Maladies infectieuses 45 % Accidents 11 % Mortalité périnatale 6 % Mortalité maternelle 2 % Malnutrition 1 % Source OMS

  4. Causes majeures de mortalité chez les enfants de 0 à 4 ans Mortalité périnatale 20 % Maladies infectieuses 63 % Malnutrition 3 % Maladies non transmissibles 8 % Accidents 6 % Source OMS

  5. Principales maladies tueuses (en millions de morts) 3.5 au dessus de 5 ans 3 en dessous de 5 ans 2.3 2.2 2 1.5 Millions de morts 1.1 1 0.9 0 Infections respiratoires aigües SIDA Maladies diarrhéiques Tuberculose Rougeole Malaria Source OMS

  6. Poids des maladies en fonction des causes et des régions du monde 0 100 200 300 400 500 Maladies transmissibles, mortalité maternelle et périnatale, malnutrition Europe Amériques Maladies non transmissibles Chine Accidents Méditerranée Orientale Sud-Est Asiatique Ouest Pacifique Inde Afrique Source J. Sachs DALYs: Mesure de l’incapacité en années de vie

  7. 1 nouvelle maladie tous les 8 mois Source : Nature Medicine, Nov. 2004

  8. Drug-resistant malaria Multidrug-resistant tuberculosis Hepatitis C HIV Plague Cholera Marburg Ebola Source OMS

  9. Adaptation et mutation des agents pathogènes Susceptibilité aux infections Changements climatiques Modification écosystèmes Démographie et comportement humain Tourisme et commerce internationaux Développement économique(déforestation, barrages… ) Technologie et industrie Echec des mesures de Santé publique Pauvreté et inégalité sociale Guerres et famines Manque de volonté Politique CAUSES DE L’EMERGENCE DES MALADIES INFECTIEUSES - diffèrent entre maladies « résurgentes » et « émergentes »- facteurs: biologiques, sociaux, politiques et économiques Source: Nature Juillet 2004

  10. Charge mondiale de pauvreté Charge mondiale d’infection palustre

  11. MOYENS DE LUTTE CONTRE LES GRANDS FLEAUX DES PAYS EN DEVELOPPEMENT • Lutte contre la pauvreté • Education • Utilisation des outils existants • Développement de nouveaux outils: - médicaments ou associations de médicaments - vaccins: améliorés ou nouveaux • Volonté politique • SIDA, tuberculose, malaria: maladies« politiquement correctes » • Maladies « négligées»: bilharziose,trypanosomiases, leishmaniose…

  12. DEFIS SCIENTIFIQUES:des gènes aux vaccins • Meilleure connaissance: - de la pathogenèse et de la virulence - de la mémoire immunologique - de la réponse immune (homme, modèles animaux) • Rationalisation: - des procédés d’immunisation (empiriques) - de l’induction des réponses immunes spécifiques(adjuvants) • Utilisation de nouveaux vecteurs - vivants - non vivants

  13. 5 - 15 ans La vaccinologie classique Identification des Composants immunogènes Purification des Composants, clonage Sélection des antigènes candidats Tests d’ immunogénicité Développement industriel et fabrication Expression sur vecteurs du vaccin recombinant Etude de l’immunogénicité sur modèles animaux Vaccination

  14. 1 - 2 ans Isof 1 TTCACCGTAA ATGCTTCTAA Cont 1 TTCACCGTAA ATGCTTCTAA Isof 2 TTCATCGCAA ATGCTTTT.. Cont 2 TTCATCGCAA ATGCTTTT.. Isof 1 ATTATATTCT TGTCATGTCT Cont 1 ATTATATTCT TGTCATGTCT Isof 2 ATTATCTC Cont 2 ATTATCTC La vaccinologie inverse Résultats et prédictions des Candidats- vaccins potentiels Analyse informatique complète de la totalité du génome Expression sur vecteurs du vaccin recombinant Développement industriel et fabrication Etude de l’immunogénicité sur modèles animaux Vaccination

  15. Source : Nature Medicine, Nov. 2004

  16. Nombreux problèmes • Lourdeurs réglementaires et frilosité de l’industrie pharmaceutique • Réticence vis à vis de la vaccination • Accès aux vaccins dans les PED

  17. HIV 5 millions Nouveaux cas par année 3 millions Mortalité / année VACCINS DU FUTUR

  18. Source: Nations Unies 2002

  19. Le vaccin, seul outil de prévention - Primaire - Individuelle - Stratégies de masse Source: M. Kazatchkine, ANRS

  20. Les progrès obtenus en 2000-2004 Avancées dans les technologies vaccinales : • Nouvelles technologies pour l’induction • des LcT cytotoxiques - des anticorps neutralisants - Nouveaux systèmes d’injection et sites de réponse (ex : muqueuses) Moyens améliorés pour l’évaluation des réponses immunes Meilleurs modèles animaux Essais cliniques multicentriques Source: M. Kazatchkine, ANRS

  21. Tests de vaccination anti-HIVPhase I/II 1999 - 2005 Nombre d’essais * * : prévus Année d’initiation des essais

  22. Planned Conducted Clinical trials VACCINS VIH : ESSAIS CLINIQUES Phase I (~25) Phase II (4) Phase III (2) Haiti T&T

  23. Vaccins préventifs Vaccins thérapeutiques Vaccins VIH - 1 en essais cliniques en 2004 - 7 vaccins ADN - 8 vecteurs viraux 22 candidats : - 3 vaccins sous-unitaires ou peptides - 4 combinaisons « prime-boost »

  24. Phase I Randomization Control group Vac-IL-2 group 0 4 8 12 16 24 32 40 100 Weeks HAART ALVAC-VIH 1433 + Lipo 6T HAART Reinitiation if HIV RNA >50 000 cp/mL at w 44 or > 10 000 thereafter w 48 IL-2 SC 4.5 MIU, bid, 5 days ANRS 093 Study Design Phase II 44 48 52 Stop HAART at w 40 if HIV RNA<50 cp/mL

  25. VACCINS DU FUTUR HIV TB 5 millions 8.8 millions Nouveaux cas par an 3 millions 1.8 million Mortalité / an

  26. Estimation par pays du nombre de nouveaux cas de tuberculose en 2001 Nombre de cas non estimés (3) < 1000 (74) 1 000- 9 999 (57) 10 000 - 99 999 (62) 100 000 - 999 999 (13) > 1 000 000 (2) • - 2 milliards d’individus sont infectés • - 10% sont malades • - 8.8 millions nouveaux cas / an • - 1.8 million morts / an Lancet 2003

  27. BCG Inconvénients Avantages Coût modeste Hétérogénéitédes souches de bacilles et de la réponse immune Vaccin le plus administré au niveau mondial L’exposition auxmycobactéries environnementales limite son efficacité Protection efficace contre la tuberculose chez l’enfant (méningite tuberculeuse) Efficacité variable contre la tuberculose pulmonaire

  28. TB- Infection: effect of BCG Naive host re-activation persistence Bacterial load Insufficient protection in adults (pulmonary TB) BCG vaccinated Time Early protection in children Source: PH Lambert 2004

  29. New TB vaccines Naive host re-activation persistence expansion Bacterial load 2 1 Post-exposure vaccines to preventre-activation Pre-exposure vaccines (+ boosting) to do better than BCG Time

  30. M tb Strategies towards new TB vaccines Gene addition Modified BCG BCG Garnier, Thierry et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 7877-7882 Mycobacterium tuberculosis (M tb) Gene deletion Attenuated M tb Protein + adjuvant Sub-unit vaccines Live vector (e.g. MVA) Molecular Microbiology2004 ,52, 725–733

  31. VACCINS DU FUTUR HIV TB Malaria 5 millions 8.8 millions Nouveaux cas par an 300 millions 1.1 million 3 millions 1.8 million Mortalité / an

  32. Zones de transmission du paludisme LA MALARIA EN QUELQUES CHIFFRES - 40 % de la population mondiale exposée à l’infection - Entre 15 et 20 personnes nouvellement infectées à chaque seconde - Un mort toutes les douze secondes Source: D.Dive 2004

  33. Intensificationof Chloroquine Resistance in Africa (1980-2003) Source OMS

  34. LA VACCINATION CONTRE LE PALUDISME, UNE LONGUE HISTOIRE SEMEE D’ECHECS • 2401 articles scientifiques publiés en 34 ans • - Aucune perspective à court terme d’avoir un vaccin opérationnel

  35. LE CYCLE BIOLOGIQUE DE PLASMODIUM, AGENT DU PALUDISME CHEZ LE MOUSTIQUE Hôte définitif PHASE SEXUEE CHEZ L’HOMME Hôte intermédiaire PHASE HEPATIQUE PHASE ASEXUEE PHASE SANGUINE SIGNES CLINIQUES DE LA MALADIE LE NEUROPALUDISME LE PALUDISME PLACENTAIRE

  36. A QUELS STADES DU CYCLE PARASITAIRE UN VACCIN PEUT IL ETRE EFFICACE ? INHIBITION DU CYCLE SPOROGONIQUE ET BLOCAGE DE LA TRANSMISSION INHIBITION DE L’INVASION DES HEPATOCYTES DESTRUCTION DES HEPATOCYTES INFECTES INHIBITION DE L’INVASION DES HEMATIES

  37. Vaccin anti - infection Stade pré - érythrocytaire But de la vaccination • Empêcher l’infection • avant l’émergence du foie Anticorps Population cible Sporozoites • Voyageurs non-immuns ou résidents • de zones de faible transmission Foie • Enfants et femmes enceintes de zones • à haute transmission Immunité à médiation cellulaire Type de vaccins utilisés - CS recombinante (RTS,S) - Protéine LSA 1 Source: CDC 2004

  38. Vaccin anti - maladie Stade sanguin But de la vaccination Anticorps bloquant l’invasion Mérozoites Atténuer la maladie par diminution de la charge parasitaire au stade sanguin Population cible • Anticorps bloquant • la cytoadhérence • ADCI • Immunité à médiation • cellulaire Enfants et femmes enceintes de zones à haute transmission Type de vaccins utilisés - Protéines MSP1, MSP3 et MSP4 Le stade sanguin est la cause de la maladie et de la mort - Protéine AMA1 - Protéine RESA

  39. Vaccin anti - transmission Stade moustique But de la vaccination - Empêcher la transmission Oocystes - Eradication ( « Vaccin altruiste ») Population cible Oocinète - Toute la communauté dans zones isolées à faible transmission Zygote - Pour toutes les populations avant les saisons de haute transmission Gamètes - en combinaison avec les autres vaccins Type de vaccins utilisés dans l’intestin du moustique - Contre les gamètes : protéines Pfs2303 et Pfs48/85 Gamétocytes - Contre les oocinètes : P25 et P28

  40. Différents vaccins anti – malarique, en phase d’essais cliniques Nombre de candidats vaccins Phase Description Ia 25 Sécurité et immunogénicité 6 IIa Efficacité des vaccinations expérimentales Sécurité et immunogénicité dans les zones d’endémie Ib 8 IIb Efficacité dans les zones d’endémie 2

  41. LES CANDIDATS VACCINS POUR LE FUTUR • PROBLEME : LA FAIBLE IMMUNOGENICITE DES ANTIGENES • Plusieurs stratégies • Association avec un autre antigène très immunogène • comme une protéine de surface du virus de l’hépatite B (RTS,S) • - Utiliser un adjuvant • vacciner avec l’ADN et re-stimuler avec un autre antigène vaccinant « Prime boost ». • Vaccins multistades • NYVAC-pf7 : virus de la vaccine atténué, transformé avec plusieurs gènes • de Plasmodium falciparum. • CSP et LSA1, MSP1, AMA1, SERA, Pfs25 • MuStDO : vaccin à ADN codant pour 15 antigènes de Plasmodium • 5 protéines du stade hépatique et 10 protéines du stade sanguin PROBLEME DE LA CO-INFECTION AVEC LE VIH Source: D.Dive 2004

  42. La Bilharziose, Une maladie « négligée »!

  43. 800 millions people exposed in 74 endemic countries SCHISTOSOMIASIS 200 millions currently infected 500 .000 deaths / year

  44. S. mansoni S. haematobium S. japonicum Global distribution of Schistosomiasis ( OMS 2000 )

  45. Life cycle of Schistosoma mansoni

  46. Apparition de souches de parasites résistants Limites de la chimiothérapie • N’ empêche pas la réinfection • Inefficace dans les formes sévères • Diminution de l’efficacité du PZQ

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