1 / 55

Specifická adaptivní imunita (T a B lymfocyty, protilátky) PharmDr. Jitka Palich Fučiková, PhD

Specifická adaptivní imunita (T a B lymfocyty, protilátky) PharmDr. Jitka Palich Fučiková, PhD Jitka.fucikova@lfmotol.cuni.cz. Obsah přednášky. Základní dělení složek specifické imunity Imunoglobuliny a T buněčný receptor Funkce T buněk Funkce B buněk

tudor
Download Presentation

Specifická adaptivní imunita (T a B lymfocyty, protilátky) PharmDr. Jitka Palich Fučiková, PhD

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Specifická adaptivní imunita (T a B lymfocyty, protilátky) PharmDr. Jitka Palich Fučiková, PhD Jitka.fucikova@lfmotol.cuni.cz

  2. Obsah přednášky • Základní dělení složek specifické imunity • Imunoglobuliny a T buněčný receptor • Funkce T buněk • Funkce B buněk • Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně specifických receptorů • Zvláštní subpopulace • Poruchy funkce B a T lymfocytů

  3. Specifická imunita • Evolučně mladší, adaptivní, antigenně specifické mechanismy (u obratlovců) • Reagují na každou cizorodou strukturu prostřednictvím vysoce specifických molekul (protilátky, antigenně specifické receptory T lymfocytů) • Rozvoj reakce je pomalejší ve srovnání s nespecifickou imunitou, několik dní až týdnů • Základním rysem je imunologická paměť • Aktivují se po setkání s daným antigenem • Humorální – založené na protilátkách • Buněčně zprostředkované – založené na T lymfocytech

  4. Buňky imunitního systému (specifická a nespecifická imunita)

  5. Shrnutí • Imunitní systém se podílí na zachování celistvosti organismu udržováním tolerance vůči vlastním tkáním a schopností reagovat na nebezpečné podněty • Antigen = látky, které vyvolávají imunitní reakci • Imunitní reakci zajišťují ve vzájemné kooperaci humorální a buněčné mechanismy nespecifické a specifické imunity • Imunitní reakce je vždy bedlivě regulována, aby byl její výsledek úměrný vyvolávajícímu podnětu

  6. Obsah přednášky • Základní dělení složek specifické imunity • Imunoglobuliny a T buněčný receptor • Funkce T buněk • Funkce B buněk • Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně specifických receptorů • Zvláštní subpopulace • Příklady funkce B a T lymfocytů a jejich poruchy

  7. Rozpustné imunoglobuliny Variabilní část – N konec (vazba antigenu) Konstatní část – C konec • Dva těžké řetězce jsou kovalentně spojeny disulfidickými (cystinovými) můstky • Ke každému těžkému řetězci je cystinovým můstkem připojen jeden lehký řetězec • Domény na N-konci H a L řetězce jsou variabilní (VH a VL) – detaily jejich struktury se liší • individuálně mezi molekulami produkovanými klony B lymfocytů • Ostatní domény jsou konstatní tedy shodné u řetězců stejného typu

  8. Rozpustné imunoglobuliny Hypervariabilní smyčky • Těžké řetězce se skládají ze 4 strukturně podobných domén (tvořené 110-120 AK) • Prostorová struktura domén je tvořená polypeptidovými řetězci, které jsou stabilizované • cystinovým můstkem • Jednotlivé domény jsou spojeny krátkými spojovacími úseky polypeptidového řetězce • Lehké řetězce se skládají ze dvou imunoglobulinových domén • Molekuly některých tříd imunoglobulinů (IgM, IgA) se skládají z několika základních • jednotek spojených J řetězcem

  9. Typy řetězců imunoglobulinů • 2 typy lehkých řetězců – κ a λ – liší se primární strukturou konstatních domén a jsou kódovány odlišnými geny (různé chromozomy) • Genové úseky kódující konstantní části různých izotypů těžkých řetězců jsou uspořádány tandemově na úseku jediného chromozomu – kódují těžké řetězce – μ, δ, γ, α a ϵ - imunoglobuliny tvořené těmito různými typy (izotypy) těžkých řetězců se nazývají IgM, IgD, IgG (IgG1-4), IgA (IgA1, IgA2), IgE

  10. Charakteristika Ig protilátek • IgM a IgD • Nachází se na B lymfo a tvoří BCR • SekretovanýIgM – ve formě pentameru – první typ protilátek • IgG • Jednotlivé podřídy se liší schopností vázat C1 a váží se dobře na Fc receptory fagocytů • IgG se také dobře váží na protein A některých stafylokoků • IgA • Dvě formy – slizniční a sérová • Sližniční – molekuly tvoří významnou součást ochrany proti mikroorganismům • IgE • Důležitý pro obranné reakce proti mnohobuněčným parazitům na sliznicích a je hlavní příčinou alergických reakcí • Vysokoafinní receptory pro IgE se nacházejí na povrchu žírných buněk a bazofilů – vazbou multivalentního antigenu na IgE zakotvené v membráně těchto buněk dojde k jejich degranulaci a k uvolnění biologicky aktivních mediátorů

  11. Charakteristika Ig protilátek

  12. Vývoj Ig po narození

  13. Receptor lymfocytů B (BCR) = povrchový imunoglobulin • Vlastní povrchový imunoglobulin a asociované signalizační molekuly • Rozeznává antigen v nativní formě • Imunoglobulin – dva H a dva L řetězce – H rětězce jsou transmembránové proteiny • Povrchové imunoglobuliny jsou většinou třídy IgM a IgD • S BCR jsou asociovány 2 transmembránové proteiny zvané Igα (CD79α) a Igβ (CD79β), které mohou být nekovalentě spojeny s cytoplazmatickými protein-tyrosin kinázami Src

  14. Receptor lymfocytů T (TCR) • Modul rozpoznávající antigen a asociovaný komplex proteinů CD3 pro přenos signálu • Při rozpoznávání antigenu spolupracují s TCR koreceptory CD4 a CD8 • Rozpoznává většinou pouze komplex MHC proteinů s peptidovými fragmenty antigenů • Pro plnou aktivaci T lymfocytu musí dojít k rozpoznání antigenu na povrchu APC, nejprve dojde ke kontaktu prostřednictvím nespecifických adhezivních molekul, pro plný signál musí T lymfocyt kontaktovat pomocí receptoru CD28 kostimulační molekuly (CD80, CD86)na povrchu APC

  15. Receptor lymfocytů T (TCR)

  16. CD názvosloví • Většina povrchových molekul leukocytů se označuje CD názvy • Původně velmi chaotický systém pojmenovaní nově objevovaných molekul – jde o inventurní systém, kdy nově objevené molekuly dostávají pořadová čísla • Systém neříká nic o strukturní podobnosti nebo funkci těchto molekul – mnoho molekul má alternativní názvy, které souvisí s jejich strukturou nebo funkcí CD3 – znak T lymfocytů (všech) CD4 – pomocné T lymfocyty CD8 – cytotoxické T lymfocyty CD86 – kostimulační molekuly na povrchu APC CD19 – B lymfocyty CD34 – progenitorové buňky

  17. Průtoková cytometrie a aplikace CD názvosloví pro detekci buněčných subpopulací

  18. Shrnutí • Protilátky (imunoglobuliny) jsou produkty plazmatických buněk (konečné stádium diferenciace Lymfocytů B) • Molekuly protilátek se skládají z lehkého a těžkého řetězce (2+2), z nichž každý má konstatní a variabilní část • Konstantní část těžkých řetězců určuje izotypy imunoglobulinů – IgG, IgA, IgM, IgD, IgE • Konstantní částí se imunoglobuliny váží na příslušné Fc receptory na buňkách a zajišťují tak některé efektorové funkce protilátek • Variabilní část určuje specifitu, tj. vazebné místo pro antigen

  19. Obsah přednášky • Základní dělení složek specifické imunity • Imunoglobuliny a T buněčný receptor • Funkce T buněk • Funkce B buněk • Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně specifických receptorů • Zvláštní subpopulace • Poruchy funkce B a T lymfocytů

  20. Subpopulace T lymfocytů • Podle typu TCR dělíme na αβ nebo γδ • αβ-TCR jsou většinový systém u savců a dělíme je na ty, jež nesou CD4 nebo CD8 koreceptor: • CD8 = prekurzory cytotoxických buněk – koreceptor MHC gpI • CD4 = prekurzory pomocných buněk – koreceptor MHC gp II • Th1 – IL-2 a IFN-γ • Th2 – IL4, IL-5, Il-6 a IL-10 • Regulační lymfocyty • Th17

  21. Cytotoxické T lymfocyty (Tc) • Funkce: rozpoznávat buňky infikované viry nebo jinými intracelulárními parazity • rozpoznávat abnormální buňky – nádorové buňky • Zahájení reakce pomocí APC: • Tc musí rozeznat komplexy MHC gp I s antigenním peptidem na APC s patřičnými adhezivními a kostimulačními molekulami (CD80, CD86) • Pokud by Tc dostal první signál od jiné buňky než APC dojde k jeho utlumení • Po prvním kontaktu Tc-APC – dojde k proliferaci a diferenciaci na klon zralých efektorových cytotoxických buněk

  22. Cytotoxické T lymfocyty (Tc) • Tři druhy cytotoxických mechanismů: • Cytotoxické granule v cytoplazmě TC – protein perforin a proteázy granzymy – po rozpoznání cíle dojde migraci granulí k plazmatické membráně místě kontaktu obou buněk – dojde k fúzi s granulí s membránou a uvolnění obsahu do prostoru mezi buňkami – peforin (podobně jako komplementový protein • C9 vytváří v membráně póry • Tc nesou Fas-ligand (FasL) – váže se na apoptotický receptor Fas (CD95) přítomný na • povrchu mnoha buněk – aktivace buněčné smrti • Produkce cytokinulymfotoxinu– působí podobně jako FasL – méně specifický způsob • Produkce cytokinů – IFN-γ

  23. Pomocné T lymfocyty Imunitní reakce typu Th1 – zánětlivá reakce Imunitní reakce typu Th2 – pomoc B lymfocytům

  24. Imunitní reakce typu Th1 – zánětlivá reakce • Funkce: spolupráce s MF a jejich stimulace v aktivované MF - produkující další baktericidní mechanismy – oxid dusnatý • Zahájení reakce: • Patogenní mikroorganismy (mykobakterie) jsou schopny velmi dobře přežívat i po pohlcení makrofágem ve fagozomech • MF infikovaný parazitem produkuje hydrolytické fragmenty proteinů z parazita – tyto se asociují s MHC gp II - dochází k rozpoznání s TCR - CD4 Th lymfocyty: LFA-1 – adhezivní receptor CD28 - kostimulační receptor IFN-γ– aktivace MF Makrofág: ICAM-1 – adhezivní molekula CD86 – kostimulační molekula IL-12 – diferenciační faktor Th1 IL-12

  25. Imunitní reakce typu Th1 – zánětlivá reakce MIGRATION

  26. Imunitní reakce typu Th1 – defekty • Granulom: • Chronický zánět – na něco, co MF nedokážou odstranit, při dlouhodobé rezistenci patogenů uvnitř MF • TBC (Mycobacteriumtuberculosis) • Syfilis (Treponema pallidum) • Lepra (Mycobacteriumleprae)

  27. Imunitní reakce typu Th2 – pomoc B lymfocytům • Funkce: • spolupráce s B lymfocyty, které byly předem stimulovány rozeznáním antigenu – interakce vede k pomnožení klonu B buněk a jejich konečné diferenciaci v plazmatické buňky produkující protilátky • Pomoc Th2 buněk B lymfocytům je založená na sekreci cytokinů (IL-4, IL5, IL-6) a přímém mezibuněčném kontaktu • Pomoc Th2 lymfocytů B lymfocytům je zahájena interakcí kostimulačního receptoru B lymfocytů CD40 s ligandem na povrchu Th2 – CD40L (CD154)

  28. Imunitní reakce typu Th2 – pomoc B lymfocytům • Th2 lymfocyty aktivují 2 typy B lymfocytů: • 1) Stejný antigen • B lymfocyty, které rozeznaly pomocí BCR stejný antigen jako APC (které vyvolaly tvorbu Th2 klonu) – tento antigen zpracovaly a exprimovali na MHC gp II (stejný komplex jako na iniciační DC) = ideální situace • Th2 poskytuje přímou pomoc B buňkám, které byly stimulovány rozeznáním stejného • antigenu • Není nutný signál přes kostimulační receptor CD28, stačí adhezivní molekuly a TCR • 2) Odlišný antigen • B buňky byly aktivovány jiným antigenem než rozpoznal a aktivoval Th2 • Nepřímá pomoc – bystanderhelp

  29. Vzájemná regulace aktivit Th1 vs. Th2 • Některé druhy infekcí (extracelulární) jsou optimálně potlačeny protilátkami • Některé durhy infekcí (intracelulární) jsou optimálně potlačeny správnou aktivitou makrofágů závislou na Th1 buňkách Nesprávná volba odpovědi může mít fatální důsledky • O vzniku Th1 či Th2 z prekurzorových CD4 Th buněk rozhoduje poměr koncentrací dvou cytokinů – IL-12 a IL-4 • IL12 – MF – Th1 • IL4 – bazofily a mastocyty – Th2 • Cytokiny produkované Th1 buňkami dále podporují vývoj Th1 a silně inhibují vývoj Th2 a naopak IL-4 a IL-10 produkty Th2 podporují vznik Th2 a inhibují vývoj Th1

  30. NK buňky (natural killers) • Funkce: zabíjejí některé nádorové a virově infikované buňky • Morfologie: velké granulární lymfocyty, na rozdíl od T a B lymfocytů • nemají anigenně specifické receptory • Rozpoznávají buňky s abnormálně nízkou expresí MHC gp I – nádorové buňky a některé viry se brání napadení Tc buňkami tím, že potlačují povrchovou expresi MHC gp I. • Důležité aktivátory NK buněk jsou interferony α a β produkované různými buňkami po virové infekci • Regulační funkce – jsou zdrojem cytokinů IFN-γ, IL-3, M-CSF • Cytotoxické mechanismy: • Podobně jako Tc • Cytotoxická granula – perforin a granzym

  31. Receptory NK buněk • Stimulační – rozeznávají struktury přítomné na povrchu nejrůznějších typů buněk – signály poskytnuté těmito receptory aitivují NK buňku k použití jejich cytotoxických mechanismů • Fc receptor – CD16 – při setkání NK s buňkou opsonizovanou protilátkou IgG, naváže se receptorem CD16 na jejich Fc část agregaci receptorů a přenesení signálu, které aktivují cytotoxikcé mechanismy = ADCC – cytotoxická reakce závislá na protilátkách

  32. Receptory NK buněk • Inhibiční – rozeznávají MHC gp I. – signály které buňka dostane přes tyto receptory jsou negativní – inhibují cytotoxické mechanismy • imunoglobulinové receptory = KIR (killer inhibitor receptors) • C-lektinové • Výsledná reakce závisí na převážení stimulačních či inhibičních signálů – pokud má buňka dostatek normálních MHC gp I nesoucích normální peptidy – převáží negativní signály a NK buňka se neaktivuje

  33. Shrnutí • T lymfocyty hrají významnou úlohu v procesu antigenně specifické buněčně zprostředkované i protilátkové imunitní reakce • Dělí se do několika typů na základě exprese povrchových molekul, sekrece cytokinů a funkčních vlastností • CD4 Th s funkcemi převážně pomocnými a regulačními • CD8 Tc s funkcí převážně efektorovou – cytotoxickou • T lymfocyty rozpoznávají pomocí svých TCR receptorů antigenní peptidy vázané v komplexu s MHC glykoproteiny I. nebo II. třídy na buňkách prezentujících antigen • Ačkoliv NK buňky patří do nespecifické části imunitního systému, svojí morfologií a funkcemi jsou velmi podobné cytotoxickým lymfocytům Tc

  34. Obsah přednášky • Základní dělení složek specifické imunity • Imunoglobuliny a T buněčný receptor • Funkce T buněk • Funkce B buněk • Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně specifických receptorů • Zvláštní subpopulace • Příklady funkce B a T lymfocytů a jejich poruchy

  35. Imunitní reakce založená na protilátkách • Funkce: • Rozeznání antigenu povrchovým antigenně specifickým receptorem B lymfocytů – dojde k pomnožení B lymfocytů - vzniknou klony a diferencují se na plazmatické buňky, které produkují protilátky • Protilátková reakce vyvolaná antigeny nezávislými na T lymfocytech • Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech • Dvě fáze – primární a sekundární • Závisí na antigenu – fáze mohou být odděleny • nebo na sebe bezprosředně navazují

  36. Protilátková reakce vyvolaná antigeny nezávislými na T lymfocytech • Dochází k tvorbě pouze nízkoafinních protilátek třídy IgM • T nezávislé antigeny: • TI-1 – bakteriální lipopolysacharide (LPS) – ve vyšších koncentracích • se váže na receptor B lymfocytů pro LPS nespecifická stimulace • TI-2 – polymery – např. mikrobiální povrchové polysacharidy • (pneumokoky) nebo polymerní proteiny (flagelin – v bičíku) – • tyto polymerní antigeny reagují simultánně s velkým počtem • BCR, a intenzivně je tím shlukují

  37. Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech • Primární fáze protilátkové reakce (v sekundárních lymfoidních orgánech) • Stimulace B lymfocytu vazbou antigenu na jeho BCR • Pohlcení antigenu APC spojené s prezentací peptidových • fragmentů v komplexu s MHC gp II prekurzorům Th a vznik • klonů antigenně specifických Th2 buněk – ty rozeznávají • patřičné antigenem stimulované B buňky a poskytují jim • signály, které způsobí pomnožení, diferenciaci na plazmatické • buňky a sekreci protilátek • Část buněk se nepřemění na plazmatické buňky, ale stanou • se z nich paměťové buňky, které mohou pokračovat ve vývoji • a zahájit sekundární fázi odpovědi • Protilátky tvoří s antigeny – imunokomplexy – ty jsou zachycovány v lymfatických uzlinách a jiných Lymfoidních orgánech na povrchu folikulárních DC (FDC) v primárních lymfoidních folikulech – buňky prezentující antigen B lymfocytům

  38. Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech • Sekundární fáze protilátkové reakce • Po rozeznání antigenu na FDC v primárních folikulech a po obdržení signálu od specifických Th začne nové kolo dělení a diferenciace B lymfocytů– dochází k intenzivním mutacím V segmentů genů pro H a L řetězce a vznikají mutantní klony B buněk nesoucí BCR, jejichž vazebná místa jsou odlišná • Pro přežití musí tyto buňky dostat signály pomocí BCR a cytokinových receptorů • Intenzivní proliferace – masivní hynutí B buněk vznik sekundárních lymfoidních folikulů, které mají zárodečné (germinální) centrum obsahující proliferující buňky, FDC a Th= germinální reakce – výsledkem je afinitní maturace vznikajících protilátek – vyšší afinita o 4-6 řádů • Kromě změn afinity dochází k izotypovému přesmyku – záměna konstantní části produkovaných protilátek – IgG, IgA, IgE

  39. Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech

  40. Efektorové mechanismy protilátek • Neutralizace: • Protilátky blokují aktivitu toxinů, virů a jiných mikroorganismů tím, že se váží na kritické epitopy nutné pro toxické působení • Opsonizace: • Vazbou protilátky se zlepšuje jejich pohlcování fagocyty a aktivují se destrukční mechanismy fagocytů • Aktivace komplementu: • Protilátky navázané na antigen mohou aktivoat klasickou cestu komplementu

  41. Monoklonální a polyklonální protilátky • Protilátková odpověď i proti nejjednodušším antigenům je většinou polyklonální a výsledkem je směs stovek či spíše tisíců individuálně odlišných molekul imunoglobulinů – produktů různých klonů plazmocytů • Monoklonální protilátky – produkt jednoho klonu plazmatických buněk, které mají jednu specifitu a jsou jednoho izotypu • Fyziologicky se v organismu vyskytuje pouze malé množství jednotlivých monoklonálních protilátek, avšak za patologických okolností mohou převládat – např. myelom (plazmocytom) • in vitro lze homogenní monoklonální protilátky získat izolací klonů B lymfocytů, které produkují protilátky žádané specificity a jejich pěstováním v buněčné kultuře – problém je krátká doba života B lymfocytů, proto je třeba je imortalizovat • Imortalizace probíhá fúzí s vhodnou myelomovou buněčnou linií, která roste dobře a neomezeně se dělí – výsledkem fúze je hybridom = hybridní buňka, která dobře roste a produkuje stejné protilátky jako původní B lymfoyt

  42. Shrnutí • Protilátky proti specifickým antigenům produkují plazmatické buňky, konečné stadium diferenciace lymfocytů B • T-nezávislé antigeny – jsou schopné stimulovat B lymfocyty přímo, zatímco většina antigenů, zejména proteinových, vyvolá tvorbu protilátek jen tehdy, dojde-li ke spolupráci B lymfocytů se specifickými pomocnými T lymfocyty – pak probíhá imunitní reakce dvoufázově • V první fázi vznikají nízkoafinní protilátky třídy IgM • V sekundární fázi závislé na spolupráci s T lymfocyty dochází k izotypovým přesmykům vedoucím ke tvorbě protilátek IgG, IgA, IgE • V sekundární fázi dochází k intenzivním somatickým mutacím imunoglobulinových genů a selekci klonů produkujících protilátky s vysokou afinitou k antigenu • Kromě plazmatických buněk produkujících velká množství protilátek se tvoří i lymfocyty s paměťovým fenotypem

  43. Obsah přednášky • Základní dělení složek specifické imunity • Imunoglobuliny a T buněčný receptor • Funkce T buněk • Funkce B buněk • Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně specifických receptorů • Zvláštní subpopulace • Poruchy funkce B a T lymfocytů

  44. Antigenní specifita – klonální teorie 1. Jedna progenitorová buňka dá vznik velkému množství lymfocytů s rozdílnou specifitou 2. Odstranění potecionálních autoreaktivních nezralých lymfocytů – pomocí klonální delece 3. Vytvoří se paleta zralých naivních lymfocytů, které jsou připravené rozeznat cizí antigenní strukturu 4. Proliferace a diferenciace aktivovaných specifických T lymfocytů – tvorba klonu efektorových buněk

  45. Přeskupování genů kódujících variabilní části řetězců BCR • Geny kódující řetězce imunoglobulinů (podobně TCR) se skládají z většího počtu několika druhů úseků = genové segmenty, které podléhají procesu přeskupování (rearrangement) • Geny kódující H řetězce se nacházejí v genovém komplexu obsahující několik sekvenčně podobných úseků V (variabilita), skupina 50 krátkých úseků D (diversita) a 9 krátkých úseků J (joining) • Děje probíhající na genové úrovni při diferenciaci B lymfocytů doprovázené přeskupováním jejich genů pro imunoglobuliny = proces rekombinace • V progenitoru B lymfocytu: • Vyštěpení úseku mezi D segmentem a J (D-J přeskupení) – oba chromozomy paralelně • Vyštěpování rozsáhlého úseku mezi V segmentem a DJ segmentem (V-D přeskupení) • Pokud je přeskupení úspěšné – přeskupování na druhém chromozomu je zastaveno = alelická exkluze • Náhradní L řetězec zahájení přeskupování genů pro L řetězce V D J

  46. Eliminace autoreaktivních klonů B lymfocytů • Děje vedoucí ke vzniku bohatého repertoáru klonů B lymfocytů vybavených individuálně specifickými BCR jsou založeny na náhodných procesech – mohou ovšem vznikat i klony nesoucí autoreaktivní receptory, které produkují autoreaktivní protilátky • většina z nich je eliminována na úrovni nezralých B lymfocytů – pokud se setká buňka v tomto vývojovém stadiu s antigenem, který se v této fázi váže s dostatečně velkou afinitou na její BCR – dostane buňka negativní signál a dojde k apoptotické smrti • Klíčové kroky v evoluci B lymfocytu • 1) Dokončení přeskupování genů pro H řetězec a povrchová exprese pre-BCR • 2) Úspěšné dokončení přeskupení genů pro L řetězce a povrchová exprese IgM (BCR) • 3) Testování autoreaktivity nezralých B lymfocytů • 4) Proces somatické maturace a afinitní maturace, kdy přežijí pouze buňky nesoucí BCR s nejvyšší afinitou k antigenu

  47. Životní cyklus B lymfocytů B lymfocyty vznikají v kostní dřeni – zralé B lymfocyty putují do lymfatické uzliny – B lymfocyty rozpoznávající antigen na rozhraní B a T buněčné zóny jsou aktivovány – vytvářejí a vytvářejí ložiska v medulární části – některé buňky poté migrují do primárního folikulu – vytváření germinální centrum – vznikají plazmatické buňky – opět migrují do medulární části a opouští uzlinu eferentní lymfatickou cévou

  48. Vývoj T lymfocytů • Prekurzory T lymfocytů vznikající v kostní dřeni přecházejí do thymu jako tzv. pro-thymocyty • Thymus – nejprve se přeskupují geny pro TCRβ – po úspěšném přeskupení se objeví na povrchu thymocytůpre-TCR (složený z β řetězce a CD3 komplexu) – poté následuje přeskupování pro TCRα a vznik definitivního TCR složeného z řetězců α a β • negativní selekce = Eliminace autoreativních buněk • Pozitivní selekce = eliminace buněk s nefunkčním TCR, které • nejsou schopné rozeznávat MHC protein

  49. Životní cyklus T lymfocytů Zralé lymfocyty migrují do periferních lymfoidních orgánů Aktivované lymfocyty migrují do míst infekce T buněčné prekurzory v thymu Negativní selekce

  50. Shrnutí • Hlavním rysem specifické imunity je schopnost rozpoznat nejrůznější antigenní struktury pomocí BCR a TCR receptory či protilátek • Obrovská klonální diverzita těchto receptorů je u člověka založena na unikátních procesech probíhajících při vývoji B a T lymfocytů na genové úrovni • Geny kódující variabilní části řetězců imunoglobulinů a TCR se skládají z velkých skupin segmentů V, D a J, které jsou následovány tandemově uspořádanými úseky C kódujícími konstatní části řetězců • Pomocí enzymů rekombináz jsou jednotlivé náhodně vybrané úseky V, D, J vyštěpovány a seskupovány do unikátních VDJ kombinací

More Related