NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE

1. NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE H. BOUACHA.2006

2. NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE Introduction Les protocoles thérapeutiques actuels sont très efficaces : taux de guérison ~ 95% sous certaines conditions : - traitement régulier • durée du traitement suffisante - souche de BK sensible

3. TRAITEMENT ANTITUBERCULEUX ACTUELLIMITES Association de 4 drogues Durée > 6 mois Inobservance • Emergence de BK multirésistants

4. TRAITEMENT ANTITUBERCULEUXQUELLES SOLUTIONS ? • Stratégie DOTS Adoptée par 182 pays (77% de la population mondiale) • Développement de nouvelles drogues - Raccourcir la durée du traitement - Espacer les prises - Agir sur les souches multirésistantes de BK

5. NOUVEAUTÉS THÉRAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE • Dernier antituberculeux découvert :Rifampicine (1969) • Depuis, les laboratoires se sont désintéressés de la tuberculose • Fin des années 90 : Regain d’intérêt Réémergence de la tuberculose dans les pays riches Global alliance for TB drug development

6. NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LA TUBERCULOSE • ~ 25 produits nouveaux sont testés • Drogues initialement developpées pour d’autres indications (Quinolones, macrolides, β lactames) • Modification de classes thérapeutiques déjà existantes (Rifamycines, Ethambutol, Pyrazinamide) • Classes nouvelles • Autres voies de recherche

7. QUINOLONES • Agents les plus prometteurs • Expérimentalement, haut niveau d’activité contre le BK sensible et MDR • Action supérieure de la nouvelle génération : Gatifloxacine et Moxifloxacine (CMI inférieures et ½ vie plus longue) • Au stade de développement clinique phase II et III

8. OFLOXACINE Essai clinique en Inde • Protocole : HRZ + Ofloxacine x 3 mois HR x 1 mois • Résultat • Taux de guérison > 92% • Taux de rechute < 4% Mais pas de groupe contrôle Tuberculosis Research Centre Chennai. Indian J. Tuberculosis 2002; 49:27-28

9. MOXIFLOXACINE Essai clinique de phase II • Objectif : comparer l’Até bactéricide de Moxifloxacine, Isoniazide et Rifampcine • Protocole : Monothérapie par Moxifl (400mg/j), H (300mg/j) ou R (600mg/j) durant 5 jours Recueil de l’expectoration J0 , J2 et J5 Évaluation : • L’Até bactéricide précoce (à J2) • Le temps mis pour tuer 50% des BK Conclusion : La Moxifloxacine a une activité bactéricide Similaire à celle de la Rifampicine Gosting RD. Am. J. Respir. Crit. Care Med 2003, 1; 168 (11) 1342-5

10. MOXIFLOXACINE (2)Tolérance 38 patients (dont14 MDR) traités par Moxifloxacine + 3 antitbcx actifs Durée : 6 + 5mois Résultats • 12 patients (31%) ont eu au moins un effet indésirable • 8 EI digestifs • 8 EI neurologiques • 4 patients (10.5%) ont eu des EI majeurs  Arrêt de la Moxifloxacine • Succès thérapeutique: 81.6% 51.7% dans TBC MDR Conclusion :la Moxifloxacine est bien tolérée Codecasa LR. Respir. Med 2006 . Feb 13

11. MOXIFLOXACINE (3) Actuellement testée dans • Un essai clinique Phase II par le CDC TB trials Consortium • Un essai clinique Phase III multicentrique (OMS et Communauté Européenne)

12. Diaryl Quinolones R 207910 • Structure et mode d’action différentes des autres quinolones Cible l’ATP synthase du BK • Caractéristiques prometteuses : • CMI basse • Activité bactéricide précoce et tardive • Até bactéricide > H et R (chez la souris) • Efficacité contre les souches MDR (in vitro) • ½ vie > 24H • Des essais cliniques de Phase I  bonne tolérance

13. RIFAMYCINES Rifabutine – Rifapentine – Rifalazil • Demi-vie plus longue que la Rifampicine Régimes thérapeutiques intermittents • Résistance croisée avec la Rifadine ?

14. Rifabutine • Après une dose standard de 300mg de Rifabutine Pic sérique : 0.4 – 0,5 µg/ml (R : 8-12 µg/ml) • Une dose de 450 mg la toxicité : Neutropénie – thrombopénie • Dans les essais cliniques : Pas d’avantage par rapport à la Rifadine

15. Rifapentine Pic sérique > R CMI < R ½ vie : 13H (R : 3H) Etude phase III (133 patients) • Protocole : Chimiothérapie standard : HRZE x 2 mois H - Rifapentine 1fois / semaine x 2 mois • Résultats décevants • Taux de rechute élevé • Corrélé à un taux plasmatique d’INH bas M. Weiner Am J Respir Crit. Care Med 2003; 167 : 1341 - 47

16. Rifapentine (2) Etude expérimentale chez la souris • Objectif : comparer 2 protocoles (phase d’entretien) - Rifapentine + Moxifloxacine 1fois / semaine - HR 2 fois / semaine Durée : 2 mois • Résultat : l’association Rifapentine – Moxiflox est plus efficace que HR Rosenthal IM Am J Respir Crit. Care Med 2005 Dec; 172 (11) 1457 - 62

17. Rifalazid • Rifamycine semi-synthétique • ½ vie :60 heures (se concentre à l’intérieur des macrophage) • Activité démontrée in vitro et chez la souris • Essai clinique Phase II  tolérance bonne

18. Oxazolidinones Linezolide • Activité sur le BK sensible et MDR : in vitro et chez la souris • Utilisé en Norvège chez 10 patients ayant une tuberculose MR (en association) Résultats : Eradication du BK dans 9 cas Maistoxicité hématologique (5cas) et neurologique (7 cas) • CMI basse  Possibilité de diminuer les doses ? Bent von derlippe. Journal of infection 2005

19. OxazolidinonesPNU 10048 • Serait plus actif sur le BK • Encore au stade expérimental in vitro

20. NitroimidazolePA - 824 • 1er produit de la collaboration public – privé • Mécanisme d’A°double : inhibition de la synthèse protéique et de celle des AG • A l’étape préclinique, résultats prometteurs Activité bactéricide sur le BK sensible et MDR Actif sur le BK quiescent • Fait l’objet d’un essai clinique Phase I

21. AUTRES VOIES DE RECHERCHE • Agents inhibant des voies métaboliques spécifiques du BK • Agents ciblant les gènes responsables de la virulence du BK • Nouvelles méthodes d’administration (liposomes) Utilisées chez le cobaye • Immunothérapie associée aux antituberculeux

22. CONCLUSION • Nécessité de développer de nouvelles drogues antituberculeuses. • Désintérêt des laboratoires durant 30 ans • Actuellement, multitude de produits testés • Objectif: Nouvelle option thérapeutique en 2010 Drogues actives et peu coûteuses