Các bệnh lý viêm não chất trắng trong số các bệnh lý viêm não cấp tính Marc Tardieu

1. Các bệnh lý viêm não chất trắng trong số các bệnh lý viêm não cấp tính Marc Tardieu Université Paris-Sud and National reference center for inflammatory diseases of the CNS Ha Noi Viet Nam 21/8/14

2. Disclosures I have served on advisory boards for Novartis, Biogen, Sanofi, and Genzyme. I am presently on the editorial boards of European Journal of Paediatr Neurology and Multiple sclerosis Journal.

3. Viêm chất trắng trong các bệnh viêm não cấp tính • Tiếp cận sinh lý bệnh học của các thể viêm não cấp khác nhau. 2. Các bệnh viêm chất trắng: • Tổng quan • Một mảng rộng lớn các bệnh có liên quan tới xơ cứng rải rác: viêm não tủy câp tính rải rác(ADEM),viêm tủy cắt ngang,xơ cứng rải rác(MS). • Các bệnh giống viêm chất trắng: viêm mạch máu,bệnh qua trung gian tự kháng thể,u lympho,các bệnh không viêm khác. • Các bệnh di truyền miễn dịch : bệnh lympho tổ chức bào và các hội chứng hoạt hóa đại thực bào.

4. Viêm não cấp tínhĐịnh nghĩa lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh. Lâm sàng:Các triệu chứng thần kinh cấp tính kèm theo sốt ở trẻ có tiền sử khỏe mạnh. Dịch não tủy:viêm màng não và protein cao MRI:bất thường tín hiệu chất trắng và/hoặc vỏ não và/hoặc hạch nền. không trả lời 3 câu hỏi sau: Điều trị cấp, Tiên lượng về tiến triển, Sinh lý mô bệnh học.

5. Viêm não cấp:Phân biệt giữa 2 nhóm lớn viêm não về mặt sinh lý mô bệnh học. Viêm não với sự nhân lên của virus trong não (Herpes, Flavivirus, enterovirus..) Điều trị tốt nhất: thuốc kháng virus Viêm não sau nhiễm trùng. (sởi, VZV, EBV ..) viêm não tủy rải rác cấp tính Điều trị tốt nhất : thuốc kháng viêm Not a clear-cut opposition!

7. Tiếp cận sinh lý mô bệnh học:các kỹ thuật đánh giá khác nhau. • Dịch tễ: đánh giá tiến cứu các bệnh nhân sau đợt đầu bị bệnh. • Sinh học: đánh giá đáp ứng miễn dịch, tìm bệnh nguyên • Các hình thể khác nhau của lympho bào. • Các kỹ thuật sinh học phân tử mới nghiên cứu virus. • Các mẫu động vật • So sánh và tìm sự tương đồng giữa các bệnh hiếm gặp.

8. Hàng rào máu não

10. Viêm não cấpĐề xuất phân loại theo sinh lý mô bệnh học. Viêmnãocấp qua trunggianmiễndịchbẩmsinh: viêmnãotủyrảiráccấp = ADEM. Viêmnãocấp qua trunggianmiễndịchbẩmsinhvớisựnhânlêncủavirutđãđượckiểmsoát. Viêmnãocấplànhtính (Enterovirus, viêmnãolànhtính, chủyếu là Dengue). Viêmnãocấp khi sựnhânlêncủa virus khôngđượckiểmsoát (hoặckiểmsoátkém)+ đápứngmiễndịch: Herpes, Flavivirus (viêmnãoNhậtBản). Alpha virus (Chikungunya). Viêmnãocấp do tựmiễnhoặcphảnứngviêmtựphát: - Qua trunggiantếbàolympho T: Xơcứngrảirác, - Qua trunggiantựkhángthể: anti-aquaporin 4, anti TPO, anti synapticproteins auto antibodies. Tổnthươngmạchmáugiántiếp do viêm. Chẩnđoánphânbiệt: viêmnãotrongcácbệnhlýmiễndịch di truyền:bệnhlymphotổchứcbào (hoặccáchộichứnghoạthóađạithựcbàotiênphát)

11. « Nếu não đủ đơn giản để chúng ta hiểu nó, nhưng nó không đơn giản…»

12. Bệnh viêm chất trắng trong số các bệnh viêm não • Các thể viêm não cấp khác nhau, tiếp cận sinh lý bệnh học. 2. Các bệnh viêm của chất trắng: - Tổng quan • Một loạt các bệnh liên quan đến xơ cứng rải rác: ADEM, viêm tủy cắt ngang, xơ cứng rải rác. • Các bệnh tương tự như bệnh viêm não chất trắng: viêm mạch máu, các bệnh qua trung gian tự kháng thể, u lympho, các bệnh không viêm khác • Các bệnh miễn dịch di truyền: bệnh lympho tổ chức bào, các hội chứng hoạt hóa đại thực bào.

13. Các bệnh lý viêm chất trắng Định nghĩa không chặt chẽ: bệnh lý của chất trắng liên quan đến viêm khu trú hoặc đáp ứng tự miễn ở bất kỳ cấu trúc tương ứng nào. Định nghĩa lâm sàng:bệnh lý với triệu chứng thần kinh khu trú cấp tính, tăng tín hiệu trên FLAIR hoặc T2 trên phim MRI và bất thường dịch não tủy. Rất ít các chỉ số sinh học: các tự kháng thể đặc hiệu chủ yếu là các mắc-kơ di truyền. Ít các hình thái tế bào lympho T đặc hiệu.

14. MRI trong các bệnh viêm não chất trắng khác nhau

15. Bệnh viêm chất trắng trong các bệnh viêm não • Các thể khác nhau của viêm não cấp; tiếp cận sính lý bệnh học. 2. Các bệnh viêm chất trắng: - Tổng quan • Một loạt các bệnh liên quan đến xơ cứng rải rác: ADEM, viêm tủy cắt ngang, xơ cứng rải rác. • Các bệnh tương tự như bệnh viêm não chất trắng: viêm mạch máu, các bệnh qua trung gian tự kháng thể, u lympho, các bệnh không viêm khác • Các bệnh miễn dịch di truyền: bệnh lympho tổ chức bào, các hội chứng hoạt hóa đại thực bào.

16. Bệnh viêm não tủy rải rác cấp tính (ADEM) • Bệnh viêm não cấp gặp nhiều nhất ở các nước phương tây. • Hiện nay bệnh được xác định rõ ở trẻ em (hiếm gặp ở người lớn). • Hầu hết là đơn pha, một số tái phát và trở thành xơ cứng rải rác.

17. Các tiêu chuẩn về ADEM ở trẻ em của nhóm nghiên cứu xơ cứng rải rác nhi khoa quốc tế Mult. Scler. 2013, 19, 1261-7. • Tổn thương đa ổ trên hệ thống thần kinh trung ương lần đầu tiên «nghi ngờ nguyên nhân do viêm» (Dịch não tủy bất thường khoảng 70%) • Bệnh não • MRI: tổn thương lớn không rõ ranh giới lan tỏa trong chất trắng (Gd+: 14-30%) (Eur J Paediatr Neurol, 2007, 11, 90-95.)

18. Điều trị đợt cấp mất myelin Sử dụng Methylprednisolone Liều? Người lớn : 1g/ngày trong 3 ngày Trẻ em: Không thống nhất 30mg/Kg/ngày trong 3 ngày (có thể dùng đến liều 1g/ngày) 1g/1.73 M2/ngày 500mg/M2/ngày Tiếp tục bằng đường uống? Điều trị này chắc chắn làm rút ngăn thời gian bị bệnh Nhưng không ngăn ngừa bệnh tái diễn (1, 2, 3 năm sau đợt đầu tiên của bệnh) Đáp ứng điều trị không hoàn toàn thì nhắc lại Methylprednisolone, thay huyết tương.

19. Acute inflammatory demyelination ADEM MS CIS Multiphasic ADEM Others

20. Acute inflammatory demyelination CIS ADEM MS Multiphasic ADEM Others

21. Nghiên cứu thuần tập ở trẻ em Pháp lần thứ nhất Bao gồm : tất cả các bệnh nhân được điều trị tại các trung tâm Nhi khoa ở pháp từ 1990 đến 2003, có tình trạng mất myelin lần đầu trước 16 tuổi ở các dạng khác nhau Loại trừ: nhiễm trùng, rối loạn chuyển hóa, các bệnh hệ thống miễn dịch. J. Pediatr. 2004, 144, 246-52 Pediatrics 2006, 118, 1133-9.

22. 467 bệnh nhân được theo dõi tiến cứu Tuổi khởi phát 9.9 ± 4.5 tuổi ADEM là triệu chứng ban đầu : Giống biểu hiện đầu tiên của MS : 10 đến 15% Tuổi khởi phát trung bình ADEM/MS: 7±5 tuổi Nhiều pha ADEM : 1.7-3.8%. Tái phát : Tất cả các dấu hiệu ban đầu mất myelin/ chuyển thành MS 38% n=197 A1-A2 (trung bình ) : 7.8 (1-111) tuổi Tuổi chẩn đoán MS 11.3 ± 3.8 tuổi < 10y : 59 trẻ (30%) < 6y : 27 trẻ (14%)

23. Các tiêu chuẩn quốc tế nghiên cứu MS nhi khoa Mult. Scler. 2013, 19, 1261-7. • Hai hoặc hơn hai đợt bệnh không có biểu hiện lâm sàng ở hệ thần kinh TƯ nhưng tổn thương trên MRI liên quan tới > 1 vùng (Vị trí rải rác, kéo dài >6 tháng (không liên tục). • Một đợt không có bệnh não và tổn thương trên MRI nhiều hơn 1 vùng, có hoặc không ngấm thuốc • Một đợt không phải là bệnh não với DIS trên MRI + các tổn thương mới theo dõi qua MRI • ADEM cộng với một giai đoạn không biểu hiện bệnh não + DIS trên MRI

24. MS trên bệnh nhân nhi Xác định các yếu tố tiên lượng: lâm sàng • Nguy cơ chuyển thành MS sau 1,5 năm mất myeline:Tăng lên nếu : Tuổi>10, Viêm thị thần kinh, không có sa sút trí tuệ, khởi phát ban đầu không thây đôi J Pediatr. 2004; 1444; 246 • Nguy cơ chuyển thành MS sau một đợt mất myelin đặc biệt • ADEM: Eur J Paediatr Neurol 2007, 11, 90-95. Đi kèm viêm thần kinh thị giác, bệnh sử gia đinh • Viêm tủy cắt ngang: trên 108 cas bệnh tiến cứu: tái phát 13% (xơ cứng rải rác hoặc viêm não tủy thị thần kinh) Di chứng: 30%. (Neurology in press) - Viêm thần kinh thị giác

25. Nguy cơ tái phát sau viêm dây thần kinh thi giác lần đầu Bonhomme et al Neurology 2009; 72:881 Nghiên cứu tiến cứu trên một nhóm 29 trẻ em bị viêm dây thần kinh thị giác lần đầu (11/29 có tổn thương trên T2/Flair ): 18 bệnh nhân theo dõi >2 năm : 3/18 (17%) chuyển thành MS, tất cả có tổn thương trên MRI Những bệnh nhân có tổn thương trên MRI hầu hết tiến triển thành MS(Fisher exact test). Wiletjo et al. Neurology 2006; 67:258 Nghiên cứu tiến cứu trên 36 bệnh nhân nhưng chỉ có 26 bệnh nhân viêm dây thần kinh thị giác lần đầu (một hoặc cả hai bên) , được theo dõi trong 2.4 năm; 6/26 MS + 1/26 NMO (27%). Lucchinetti at al Neurology 1997; 49:1413 Nghiên cứu tiến cứu trên một nhóm gồm 79 bệnh nhân 13% bệnh nhân chuyển thành MS at 10ye

26. Nguy cơ tái phát: các dấu ấn sinh học Mostly ancillary studies and Fisher exact test comparison Dutch study : IgG index >0.68 ; Oligoclonal banding. French study: cell>10, protein >0.5g/dl : NS (OB +). Anti MOG Ab: its absence= predictor of relapse?

27. MS trên bệnh nhân nhi khoa Natural history2003-2009: xác định tiên lương bệnh : MRI • Mikaeloff et al. Brain 2004 • Mikaeloff et al. Eur J Paediatr Neurol 2007 • Neuteboom et al. Neurology 2008. • Callen et al. Neurology 2009 • Ketelslegers et al. Neurology 20010 • Yeh EA, Tardieu M Neurology 2010. • Verhey et al Lancet Neurol 2011; 10:1065-1073 • Polman et al. Ann Neurol 2011; 69:292-302. • Kornek et al. Mult Scler 2012; 18:1768-74 • Absoud et al. Mult Scler 2013; 19:76-86

28. MS trên bệnh nhân nhi Natural history2003-2009: xác định các yếu tố tiên lượng : MRI Các câu hỏi khác nhau : - nguy cơ chuyển thành MS sau đợt đầu mất myeline. - nguy cơ chuyển thành MS sau đợt mất myeline đặc biệt. ADEM;viêm tủy cắt ngang; viêm dây thần kinh thị giác. - chẩn đoán MS từ các bệnh thần kinh khác. - nguy cơ cao Các triệu chứng MRI « quan trọng » không có tổn thương lan tỏa hai bên có các nốt tổn thương giảm tỷ trọng trên T1, các tổn thương quanh não thất. các tiêu chuẩn của Mc Donald 2010 chỉ những tổn thương rõ Lesion perpendicular to the long axis.

29. Viêm chất trắng trong các bệnh viêm não • Các thể khác nhau của viêm não cấp; tiếp cận sính lý bệnh học. 2. Các bệnh viêm chất trắng: - Tổng quan • Một loạt các bệnh liên quan đến xơ cứng rải rác: ADEM, viêm tủy cắt ngang, xơ cứng rải rác. • Các bệnh tương tự như bệnh viêm não chất trắng: viêm mạch máu, các bệnh qua trung gian tự kháng thể, u lympho, các bệnh không viêm khác • Các bệnh miễn dịch di truyền: bệnh lympho tổ chức bào, các hội chứng hoạt hóa đại thực bào.

30. Các bằng chứng hướng đến chẩn đoán bệnh viêm bất thường của não:triệu chứng lâm sàng chống lại MS hoặc ADEM tuổi nhỏ Các triệu chứng thông thường: sốt, ban sẩn, sụt cân. Tiến triển chậm Các bệnh mạch cấp tính giống tai biến mạch máu « stroke-like » Các triệu chứng đặc biệt:đau đầu, hành vi bất thường, điếc, bệnh thần kinh ngoại biên. Những trường hợp có tính chất gia đình

31. Các bằng chứng hướng đến chẩn đoán bệnh viêm bất thường của não có biểu hiện viêm mặc dù dịch não tủy bình thường «inflammatory aspect». Nghi ngờ trong trường hợp MS kháng thuốc. Có bất kỳ triệu chứng lâm sàng và sinh học nào ngoài hệ thần kinh trung ương.

32. Các bằng chứng hướng đến chẩn đoán bệnh viêm bất thường của não. hãy nhìn ra ngoài não ! (lâm sàng và sinh học) CTM,máu lắng, CRP. CH50 C3 C4 Anti nuclear, anti DNA, anti-neutophil cytoplasmic auto antibodies (ANCA), antiphospholipid, anti cardiolipin Ab… Anti TPO Ab, TSH, T4. Ferritin, ALAT, ASAT rối loạn cận ung thư (chụp MRI toàn bộ cơ thể) (dịch não tủy) giải phẫu bệnh thần kinh: thường không phát hiện bệnh.

33. Các biểu hiện trên hình ảnh chống lại MS hoặc ADEM MRI luôn bình thường Tổn thương chất xám chủ yếu Tổn thương hoại tử; tai biến Thể trai luôn bình thường. Tổn thương ngấm thuốc đơn độc. Tổn thương rất cân đối Viêm màng nhện Tổn thương có hiệu ứng khối tăng dần theo thời gian. Canxi hóa (CT scan) (Adapted from N Engl J Med 2009, 360, 1661.)

34. Các bệnh giống bệnh viêm chất trắng Các bệnh viêm không chỉ ở chất trắng: Viêm mạch máu Các bệnh não cấp tính có tự kháng thể Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào tiên phát và thứ phát. U lympho Bệnh lympho tổ chức bào ác tính. Các bệnh không viêm: Các khiếm khuyết của chuỗi hô hấp ty thể (Leigh, bệnh Leber, đột biến OPA). Các bệnh chuyển hóa khác (bệnh chất trắng não thượng thận liên kết NST X) các bệnh lysosom Các bệnh mạch máu khác (cadasil , coats+ syndrome..) Migraine Một số bệnh di truyền (Aicardi-Goutière, RANSET2 mutation..) u: oligodendrocytoma, astrocytoma, lymphoma

35. Viêm mạch máu hệ thần kinh trung ương. Đau đầu tiến triển bán cấp; tổn thương thần kinh nhiều ổ. Các triệu chứng ngoài thần kinh 3. Dịch não tủy: viêm màng não, tăng protein. 4. MRI :tổn thương chất trắng rải rác đơn độc. chụp động mạch: hẹp khu trú mạch não. 5. Bệnh mạn tính tái phát thường xuyên. 6. Steroids ; +/- cyclophosphamide.

36. Triệu chứng thần kinh trong lupus ban đỏ hệ thốngcác triệu chứng khởi phát - đau đầu /migraine, giảm sút khả năng học tập, mệt mỏi, thay đổi tính tình.. - co giật, tổn thương thiếu máu, rối loạn vận động (chorea). - triệu chứng toàn thân.

37. Triệu chứng thần kinh trong lupus ban đỏ hệ thống Giai đoạn khởi phát: (French, canadian, latino-american cohorts) tỷ lệ : 18-27% tuổi trung bình: 11,5 ± 2,5 tuổi (15% <8 tuổi) Trong giai đoạn tiến triển bệnh tỷ lệ : 59 - 75% ?

38. MRI biểu hiện trong SLE tổn thương chất trắng cấp tính

39. Kết quả của 46 bệnh nhân theo triệu chứng thần kinh tại giai đoạn khởi phát tr.ch thần kinh giai đoan khởi phát có không TỬ VONG 48% 24% Bất thường thần kinh 60% 15% (p=0.02) (ở trẻ sống sót) Theo dõi (năm) 3.3±3.7 4.0±3.5

40. Triệu chứng thần kinh ở bệnhBehcetNeuropediatrics 2010 41:228-34 12/40 bị bệnh Behcet Tuổi trung bình: 11 tuổi Tăng áp lực nội sọ huyết khối tĩnh mạch não 5/12 Viêm não/ Viêm thân não/ Đột quỵ 5/12

41. Viêm mạch tự miễn:Bệnh Behcet

42. Viêm mạch máu đơn thuần hệ thần kinh trung ương. Hầu hết đau đầu và thay đổi tính cách, sa sút tâm thần; Khiếm khuyết thần kinh cục bộ nhiều vị trí; Co giật. Xét nghiệm máu bình thường 4. Dịch não tủy: Viêm màng não, Tăng protein 5. MRI : Tổn thương chất trắng cục bộ lan tỏa. Chụp mạch: Phần lớn bình thường 6. Giải phẫu bệnh là yếu tố quyết định chẩn đoán 7. Bệnh mạn tính tái phát thường xuyên 8. Steroids ; cyclophosphamide.

44. Các bệnh giống bệnh viêm chất trắng Các bệnh viêm không chỉ ở chất trắng: Viêm mạch máu Các bệnh não cấp tính có tự kháng thể Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào tiên phát và thứ phát. U lympho Bệnh lympho tổ chức bào ác tính. Các bệnh không viêm: Các khiếm khuyết của chuỗi hô hấp ty thể (Leigh, bệnh Leber, đột biến OPA). Các bệnh chuyển hóa khác (bệnh chất trắng não thượng thận liên kết NST X) các bệnh lysosom Các bệnh mạch máu khác (cadasil , coats+ syndrome..) Migraine Một số bệnh di truyền (Aicardi-Goutière, RANSET2 mutation..) u: oligodendrocytoma, astrocytoma, lymphoma

45. Tiêu chuẩn IPMSSG của viêm tủy thị thần kinh (NMO; Devic disease)Mult Scler 2013, 19, 1261-7. Viêm thần kinh thị giác, Viêm tủy cấp, Ít nhất 2 trong 3: tổn thương liên tục 3 đoạn đốt sống tủy, MRI não: Không MS, Anti aquaporin IgG seropositive status. Tỉ lệ mới mắc khác nhau giữa các nước

46. Pediatric NMO

47. NMO : Điều trị Không có câu trả lời rõ ràng: Steroids,Plasmapheresis, Rituximab, Azathioprine, mycophenolate mofetil

48. Bệnh não HashimotoEur J Paediatr Neurol 2013 17:280-7. Triệu chứng lâm sàng: Sa sút thần kinh tiến triển đơn độc: Thay đổi tình trạng tâm thần, rối loạn nhận thức, thay đổi hành vi Liệt 2 bên tiến triển, co giật, các đợt giả đột quỵ. Dịch não tủy: Tăng protein ( 80%) MRI : Tổn thương chất trắng (50%). Tăng anti Thyroid peroxydase titer (anti TPO); anti thyroglobulin (anti-TG) trong huyết thanh; Tuyến giáp bình thường/ cận lâm sàng có suy giáp (>60%)

49. Bệnh não HashimotoĐặc điểm khởi phátEur J Paediatr Neurol 2013 17:280-7. Bệnh não Các viêm não khác Hashimoto (n=8) (n=34) Tuổi (trung bình, năm) 12 (9-15) 9 (12-16) Nữ (%) 100 50 Tiền sử gia đình(%) 50 3 Co giật(%) 88 47 Thay đổi ý thức(%) 50 35 Hành vi (%) 50 41 EEG bình thường 0 39 MRI bình thường 50 38 * Triệu chứng thần kinh cấp tính với thay đổi hành vi, biểu hiện tâm thần kinh, thay đổi ý thức, co giật, thiếu sót thần kinh cục bộ và/ hoặc loạn trương lực

50. Bệnh não HashimotoĐặc điểm khởi phátEur J Paediatr Neurol 2013, 17:280-7. Hashimoto Other encephalopathy encephalitis (n=8) (n=34) Xét nghiệm dịch não tủy Proteins>0.5g/L (%) 63 28 Tế bào > 10/ml (%) 13 48 Oligoclonal Bands (%) 43 22 Huyết thanh Kháng thể kháng TPO (UI/ml) 4043±2969 23±17 Bất thường TSH (%) 25 0 Bất thường T4 (%) 13 0