Markery biologiczne w fibromialgii

1. Markery biologiczne w fibromialgii Włodzimierz Samborski Katedra Fizjoterapii, Reumatologii i Rehabilitacji Uniwersytet Medyczny Poznań

2. Doktorze, od dłuższego czasu boli mnie każdy kawałek ciała, a lekarze do których się zgłaszam nie mogą mi odpowiedzieć, co się ze mną dzieje

3. CECHY KLINICZNE FIBROMIALGII OBJAWY GŁÓWNE 1. Uogólniony ból 2. Obecność „tender points” OBJAWY CHARAKTERYSTYCZNE ( PONAD 75% CHORYCH) 1. Zmęczenie 2. Nieefektywny sen 3.Depresja 4. Sztywność ( szczególnie rano) OBJAWY TOWARZYSZĄCE ( PONAD 25% CHORYCH) 1. Jelito drażliwe 7. Problemy psychologiczne 2. Objaw Raynauda 8. Nadwrażliwość na czynniki 3. Bóle głowy zewnętrzne(zimno, stres) 4. Uczucie obrzęków 5. Parestezje 6. Impotencja

4. Podwzgórze (wodociąg substancji szarej) Wzgórze Droga Rdzeniowo - wzgórzowa Śródmózgowie Kontrola ośrodkowa ( endogenne białka opioidowe) Droga Siatkowo - wzgórzowa Szew wielki Pasmo grzbietowo- boczne-rdzeniowe 5-HT i NA Kontrola na poziomie wielkich dróg doprowadzających 1,2 1,2 1,2 1,2 Rdzeń przedłużony Rdzeń kręgowy Hamowanie, endogenne białka opioidowe Aktywacja 5-HT i NA

5. Sensytyzacja ośrodkowa Dysfunkcja w obrębie OUN, w przebiegu której stymulacja na obwodzie zostaje nadmiernie wzmocniona i prowadzi do nieadekwatnej wrażliwości na ból oraz inne wrażenia.

7. Mechanizmy neuronalne to zwiększenie spontanicznej aktywności neuronalnej, powiększenie pól percepcji i wzmocnienie odpowiedzi na bodźce przewodzone przez pierwotne grube i cienkie włókna wstępujące.

8. Mechanizmy neurochemiczne udział w procesie sensytyzacji ośrodkowej: 1. cytokin 2. chemokin 3. neurotransmiterów istotnie wpływających na wzmocnienie ośrodkowych mechanizmów bólowych (zwłaszcza substancja P)

9. TRUDNOŚCI DIAGNOSTYCZNE 1)brak obiektywnych objawów 2) objawy zgłaszane przez chorych (np.zmęczenie, bóle mięśni) są dość powszechne 3) podobne objawy obserwuje się np. w chorobach psychicznych, w przewlekłych infekcjach, w okresie okołoklimakteryjnym

10. W ostatnich latach markery biologiczne chorób reumatycznych stały się przedmiotem intensywnych badań. Przez lata prowadzący badania nad bólem układu mięśniowo-szkieletowego próbowali odnaleźć specyficzne, obiektywne wykładniki oraz testy, które byłyby swoiste dla fibromialgii. Jednak w przypadku chorób o podłożu zapalnym, a tym bardziej w fb jest to problem niezmiernie skomplikowany.

11. Cytokiny we krwi obwodowej pacjentów z fibromialgią Istotnym sygnałem w badaniach nad cytokinami u chorych z fibromialgią było badanie Wallace’a i wsp (2001) Grupę 56 pacjentów z fibromialgią (23 z okresem trwania objawów do dwóch lat i 33 z okresem powyżej dwóch lat porównano z odpowiednią pod względem wieku i płci zdrową kontrolą. Cytokiny i cytokinozależne molekuły badano w surowicy i w nadsączu inkubowanych komórek krwi obwodowej.

12. Nie stwierdzono różnicy pomiędzy grupą z fb i grupą kontrolną w surowiczym stężeniu: IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10, rozpuszczalnego receptora dla IL-2, IFN-γ, TNF-α, natomiast stężenia: Przeciwciała dla IL-1R i IL-8 były wyższe w surowicach Ekspresja IL-1R i IL-6 w stymulowanych i niestymulowanych obwodowych komórkach jednojądrzastych wyższa - u chorych na FB

13. Stwierdzono również różnice w produkcji cytokin przez stymulowane inkubowane komórki krwi obwodowej (badanie in vitro) pomiędzy grupą z fb z okresem trwania choroby do lat dwóch, grupą z fb z okresem trwania choroby ponad dwuletnim oraz grupą kontrolną. • Wg Wallace różnice w stężeniu cytokin pomiędzy grupami są wynikiem stymulacji substancji P

14. Późniejsze studia (Bazzichi S i wsp. 2007) potwierdziły niektóre wyniki badań Wallace’a. Wykazano w nich podwyższone stężenie IL-8, IL-10, TNF-α w porównaniu do zdrowej kontroli oraz znamienne statystycznie korelacje pomiędzy parametrami biochemicznymi a danymi klinicznymi: - wynikiem kwestionariusza FIQ, - bólem i sztywnością, - zmęczeniem i porannym wyczerpaniem.

15. Prospektywne, półroczne badanie przeprowadzone przez Wanga H i wsp. (2008) również pokazało, iż cytokiny IL-8, Il-10 oraz TNF-α są w pewien sposób włączone w ekspresję fibromialgii, chociaż bezpośrednio nie powodują obserwowanego bólu .

16. Cytokiny mogą modulować poszczególne piętra osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej i w ten sposób wpływają na współczulny układ nerwowy (Gur A i wsp. 2002) Obserwowany bezpośredni związek pomiędzy zmianami aktywności mózgu i poziomem cytokin u pacjentów z fibromialgią w porównaniu do zdrowej kontroli sugeruje powiązanie zmian w stężeniu cytokin z nasileniem bólu i depresji w fibromialgii (Gur A i wsp. 2002)

17. Przedstawione badania nie wykazały całkowicie jasnej zależności fb od uwarunkowań psychicznych, lecz wyraźnie sugerują że stężenie IL-10 i wynik FIQ mogłyby być użytecznym narzędziem w diagnostyce i ocenie aktywności choroby.

18. Biomarkery i sen w fibromialgii Ponieważ pacjenci z fb regularnie podają złą jakość snu, ważne jest aby sprawdzić, czy istnieje odmienna ilość biomarkerów związanych ze snem w fb W badaniu przeprowadzonym przez Togo i wsp. (2009) średnie stężenie przeciwzapalnej cytokiny IL-10 wzrastało znacząco podczas snu u pacjentów z fibromialgią w porównaniu do zdrowej kontroli

19. Ponadto proporcje pomiędzy pro- i przeciwzapalnymi cytokinami były w dowolnym czasie zmniejszone u pacjentów z fibromialgią, a nagły wzrost stężenia cytokin przeciwzapalnych nie był kompensowany poprzez wzrost cytokin pro-zapalnych Ponieważ przeciwzapalne cytokiny są znanym czynnikiem wyzwalającym zaburzenia snu, jeżeli ich efekt nie jest kompensowany wzrostem poziomu pro-zapalnych cytokin, odkrycia Togo i in. potwierdzają fizjologiczne podłoże zaburzeń snu w fibromialgii.

20. Aminokwasy i cytokiny w przebiegu fibromialgii – tkanki obwodowe Badania przeprowadzone przez Yunusa i wsp. (1992) wykazywały obniżone stężenia tryptofanu, histydyny i seryny w porównaniu do zdrowej kontroli, co jego zdaniem mogło odgrywać istotną rolę w patogenezie fb. Nowsze badania jednak nie potwierdzają tych teorii (Maes M-2000, Bazzichi L-2009). Pacjenci z fibromialgią wydaja się mieć dużo niższe stężenie sumy zasadniczych aminokwasów, szczególnie zawierających siarkę oraz tyrozyny i aminokwasów z nią konkurujących.

21. Może to być spowodowane uszkodzeniem systemu katecholaminergicznego, co by sugerowało złe wchłanianie jelitowe pewnych grup aminokwasów. Maes i wsp. (2000) stwierdzili również znacząco obniżone stężenia waliny, leucyny, izoleucyny i fenyloalaniny w osoczu chorych na fibromialgię w porównaniu do zdrowej kontroli, co ponownie potwierdza ideę defektu transportu jelitowego.

22. Niektóre aminokwasy poza funkcją budulcową wywierają również działanie pobudzające w obrębie układu nerwowego. W przebiegu fibromialgii sugeruje się zmianę ich stężenia (Larson 2000) Badanie stężenia glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym potwierdziło tę ideę, kiedy to stwierdzono znacznie wyższe stężenie kwasu glutaminowego wśród chorych na fb w porównaniu do zdrowej kontroli. Taka samą zależność obserwowano u chorych z przewlekłą migreną (Sarchielli P 2007)

23. Larson przypisuje glutaminianowi udział w zjawisku nadwrażliwości „tender points” u chorych poddanych jego ocenie. Sugerował też, iż dotyczy to zwłaszcza przypadków tzw. fibromialgii wtórnej (wyniki oparte na małych grupach pacjentów i wymagają potwierdzenia)

24. Substancja P i serotonina • Podwyższone stężenie substancji P obserwowano w wielu grupach chorych z przewlekłym bólem, w tym w fibromialgii. • Substancji P przypisuje się torowaniu bądź transmisji • (Vaeroy H-1988, Geracioti TD-2006, Staud D, Spaeth M-2008).

25. modulacja

26. Podkreśla się również rolę substancji P w depresji, a jej związek z zaburzeniami psychicznymi stał się fundamentem uznania jej za biomarker bólu. Istotnie, stężenie substancji P może się zmieniać pod wpływem zmian stanu umysłu, a rodzaje możliwych zmian nasilenia bólu mogą stanowić wyjaśnienie zmiennych wyników uzyskiwanych w badaniach.

27. Hormon wyzwalający kortykotropinę Aby wiedzieć więcej na temat fibromialgii i istotnych dla niej biomarkerów, ważna jest również ocena stanu hormonalnego w obrębie podwzgórza. Oceny można dokonywać pośrednio poprzez pomiar odpowiedzi hormonów obwodowych. Badana w ten sposób oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (CRH-ACTH-kortyzol) wykazuje małe, lecz znaczące zmiany u chorych na fb.

28. Obniżone surowicze stężenie kortyzolu na początku dnia, choć jest ono w godzinach rannych podwyższone w związku z fizjologicznym wyrzutem kortyzolu przez nadnercza w godzinach wczesnorannych (poranna sztywność i zmęczenie) • Nieadekwatna odpowiedź nadnerczy na stymulację przy użyciu CRH i zwiększone stężenie ACTH. • Opóźniona odpowiedź ACTH na stymulację interleukiną-6 w grupie chorych na fibromialgię porównanych do zdrowej kontroli • (Torpy DJ i wsp. 2000, Mc Lean SA i wsp. 2005)

29. Pamiętać jednak należy, iż interpretacja zmian dotyczących ACTH jest skomplikowana, wiele czynników wpływa na stężenie CRH w płynie mózgowo-rdzeniowym i końcowy wynik szacowany na podstawie obwodowego pomiaru kortyzolu jest już zmieniony przez szereg czynników psychicznych , jak również subtelne wahania dobowe (Mc Lean SA i wsp. 2006)

30. W ostatnich latach przeprowadzono kilka badań nad sferą zaburzeń psychicznych, obserwowanych u chorych na fibromialgię opartych na pomiarze stężenia mioglobiny, kwasu hialuronowego, przeciwciał niepolimerycznych, prokolagenu typu III końcowej grupy aminowej peptydu, Wykazano nieco zmienione poziomy biomarkerów w fibromialgii, jednakże nie doprowadziło do stworzenia definitywnej diagnostyki opartej na specyficznych, czułych testach.

31. Perspektywy dla biomarkerów dysfunkcji mózgu Aspiracja płynu mózgowo-rdzeniowego nie jest rutynowym badaniem. Małe grupy badanych obniżają wiarygodność analiz statystycznych wspierających wnioski. Konieczne są kolejne badania tego zjawiska, oparte o nieinwazyjne procedury.

32. Wnioski

33. Fibromialgia jest dość dobrze poznanym , chronicznym stanem, występującym częściej u kobiet, charakteryzującym się rozlanym bólem i obecnością punktów wrażliwych oraz występującymi w zmiennym nasileniu zmęczeniu, problemami ze snem, nietolerancją ćwiczeń fizycznych i wysiłku. Opierając się na coraz to liczniejszych i nowszych dowodach można już stwierdzić, iż fibromialgia nie jest chorobą czysto psychosomatyczną.

34. Określenie biologicznych markerów, dzięki którym nastąpi rozwój „theranostics” (therapy + diagnostics) a co za tym idzie, możliwość indywidualnego dopasowania terapii, jest poważnym wyzwaniem. Literatura przestawia wiele, czasami zgoła odmiennych wyników prac, prowadzonych w związku z tym zagadnieniem.

35. Kandydatury na potencjalne biomarkery • IL-10 w skojarzeniu z danymi zawartymi w FIQ • Stężenie substancji P, szczególnie w płynie mózgowo-rdzeniowym • Stężenie serotoniny, jednak raczej w relacji do substancji P (brak normy, wahania dobowe)

36. Dziękuję Państwu za uwagę!

37. Wiedza o markerach biologicznych powinna być wykorzystana podczas dyskusji nad patogenezą tej tajemniczej choroby. Trzeba jednak podkreślić, że dane uzyskane na drodze przekrojowych badań populacyjnych powinny zostać potwierdzone badaniami długofalowymi, najlepiej opartymi o ścisły protokół badań klinicznych.

38. Aminokwasy i cytokiny w płynie mózgowo-rdzeniowym w przebiegu fb Poznanie wykładników funkcjonowania OUN stanowi najważniejszy punkt zrozumienia w pełni fibromialgii. Według fundamentalnego założenia wszechstronnych, szeroko zakrojonych badań, fibromialgia jest zasadniczo dysfunkcją w obrębie OUN, w przebiegu której stymulacja na obwodzie zostaje nadmiernie wzmocniona i prowadzi do nieadekwatnej wrażliwości na ból oraz inne wrażenia (somatyzacja ośrodkowa).

40. Pojawiające się wciąż dowody potwierdzają genetyczną predyspozycję do zachorowania na fibromialgię. Polimorfizm genu transportera serotoniny. W badaniach „rodzinnych”, obejmujących krewnych pierwszego stopnia przeprowadzonych wśród chorych na fibromialgię stwierdzono, że pokrewieństwo to zwiększa ośmiokrotnie ryzyko wystąpienia choroby w porównaniu z ogólną populacją, co wyraża się m.in. niższym progiem bólu wśród badanych krewnych osoby chorej.

41. Definicja FIBROMIALGIA – stanowi formę reumatyzmu pozastawowego charakteryzującego się bólem uogólnionym oraz sztywnością mięśni i tkanek miękkich z obecnością wrażliwych na nacisk tzw. „tender points” o charakterystycznej lokalizacji.

43. Konsekwencją tych konsultacji jest najczęściej pobieranie garści leków bez oczekiwanych efektów terapeutycznych !!!

44. Kryteria diagnostyczne fibromialgii wg American College of Rheumatology (1990) 1.Ból trwający co najmniej 3 miesiące w przynajmniej 3 okolicach ciała (powyżej pasa, poniżej pasa, okolica kręgosłupa) 2. Bolesność w co najmniej 11 z 18 „tender points” zlokalizowanych w miejscach przyczepów ścięgien lub na ich przebiegu Ucisk przeprowadzony opuszką kciuka lub palca wskazującego z siłą poniżej 4 kg

45. Fibromialgia - aktualna koncepcja Chorych na fb cechuje 1. niski próg bólowy oraz 2. zwielokrotnienie bólu pod wpływem wielu różnych bodźców nocyceptywnych, w tym ucisku, ciepła, zimna itp. 3.ból w miejscach nie poddawanych bodźcom zewnętrznym (allodynia) Ponieważ w przebiegu fb nie stwierdza się żadnych stałych zmian tkankowych, przyczyną tej zwiększonej wrażliwości na ból jest najprawdopodobniej sensytyzacja ośrodkowa

46. Badania nad stężeniami cytokin we krwi obwodowej chorych na fibromialgię, w porównaniu z krwią osób zdrowych, były zainspirowane znajomością przemian cytokin w chorobach zapalnych; zakładano w nich istotną rolę IL-6 i IL-8 w modulacji symptomatologii fibromialgii. Bazzichi i in. idąc tym śladem stwierdził, iż istnieje zmieniony wzór przemian cytokin u pacjentów z fibromialgią w porównaniu do osób zdrowych.

47. Stężenie cytokin wraz ze stężeniem neurotransmiterów mogłoby stanowić zespół biomarkerów ułatwiających rozpoznanie fibromialgii.

48. Substancja P i serotonina W pobranym od pacjentów z fibromialgią płynie mózgowo-rdzeniowym zbadano zmienione poziomy kilku istotnych neurotransmiterów Von Euler i Gaddum zidentyfikowali aktywną cząsteczkę, z mózgu oraz jelit (nie uzyskali jej z 10 innych badanych narządów), którą nazwali substancją P. Później przedstawiano ją jako 11-aminokwasowy peptyd, preferowany ligand receptora neurokininy 1. Receptor ten występuje szczególnie obficie w rdzeniu kręgowym, pniu mózgu i układzie limbicznym, i odgrywa ważną rolę w torowaniu bądź transmisji nocyceptywnych i stymulujących stres bodźcach w OUN. Znaczenie substancji P przedstawiono opierając się na badaniach kilku grup pacjentów z przewlekłym bólem, w tym z fibromialgią.