Molekulaarmeditsiin -NEFROLOOGIA -2

1. Molekulaarmeditsiin -NEFROLOOGIA -2 Merike Luman – Põhja – Eesti Regionaalhaigla Dialüüsi ja nefroloogia osakond

3. Neerude anatoomia • 2 neeru, kokku 300g, 10-12cm • Retroperitoneaalselt • Koor (cortex) • säsi (medulla): püramiidid – neerukarikas – neeruvaagen • Neeru funktsionaalne ühik- nefron –kummaski neerus 1 miljon: koosneb - päsmake e. glomeerulus ja tubulus e. neerutoruke • Neerutoruke: proksimaalne toruke, Henle ling, distaalne toruke

4. NEERUDE EHITUS

5. Neerupäsmake e. glomeerulus

6. Neeruhaiguste klassifikatsioon • Päsmakese haigused • Esmased päsmakese haigused –glomerulonefriidid jt • Teisesed päsmakese kahjustused- süsteemsete haiguste puhul jt. • Tubulointerstitsiaalse osa haigused • Ravimitest, toksiinidest jt.

7. Tubulointerstitsiaalsed haigused • Põhjused: • Toksiinid – Eksogeensed (analgeetikumid, antibiootikumid jt); metaboolsed toksiinid (kusihappe ka kaltsiumi liiast tingitud kahjustused) • Kasvajad – lümfoom, leukeemia jt. • Immuunhäired – amüloidoos, äratõukereaktsioon • Vaskulaarsed häired • Pärilikud neeruhaigused – alporti sündroom, medullaarne tsüstiline haigus, polütsüstiline neeruhaigus • Infektsioossed kahjustused – püelonefriit • Muud- krooniline kusetrakti sulgus, radiatsiooninefriit

8. Äge püelonefriit • Bakteriaalne infektsioon kuseteedes • Kl.pilt – palavik, lihaspinge ja valu seljas neeru pk-s, bakteriuuria • Kortikaalsed abstsessid ümbritsetud hüpereemiaga, säsi pk-s abstsessid, mis koonduvad papillidel • Krooniline kulg – neerude armistumine, neerupuudulikkus

9. Äge interstitsiaalne nefriit • Põletikurakkude ( T-rakud, monotsüüdid) infiltratsioon interstitsiaalsesse ruumi (päsmakesi haaramata) • Interstitsiaalne turse, põletikurakkude infiltraadid lükkavad tuubulid üksteisest eemale, tuubulite basaalmembraanid rebenevad • Krooniline interstitsiaalne nefriit - rakuline infiltraat asendub interstitsiaalse fibroosiga

10. Tuberkuloosne püelonefriit • Valge kaseoosne materjal neeruvaagnas – koore ja säsiosa lagunemine • Neerude mass väheneb • Kaseoosne mass kaltsifitseerub • Miliaarne tuberkuloos – neerudes väiksed tuberkuloossed granuloomid

11. Analgeetikumidest nefropaatia • Fenatsetiin, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (ibuprofeen, diklofenac) • Papillaarnekroos

12. NEERUDE EHITUS

13. Metaboolsetest häiretest • Kusihappe nefropaatia – kusihappe kuhjumisel verre • Liigne puriinide sisaldus toidus, mis metaboliseerudes annab kusihappe • Kusihappe produktsioon endogeenselt – kaasasündinud metabolismi defekt, leukeemia • Kusihappe kristallid sadenevad neeru kogumistorukestes, tekib põletik, tuubilikahjustus ja armistumine

14. Metaboolsetest häiretest • Nefrokaltsinoos – põhjuseks hüperkaltseemia • Ca absorbtsiooni tõusust – D vit liig • Ca vabanemise kiirenemine luudest - kasvajad • Kaltsifikatsioon tuubuli basaalmembraanis, tuubuli kahjustus ja fibroos

15. Metaboolsetest häiretest • Müeloom • Bence Jonesi valgu ladestumine tuubulites, tuubulite sulgus. • Päsmakestes areneb amüloid • Hüperkaltseemia korral areneb nefrokaltsinoos

16. Alporti sündroom • X- dominantne pärilik haigus • Neerudes glomerulaarse basaalmembraani struktuursed muutused • Kõrgete toonide sensoneuraalne kuulmise langus, bilateraalne, võimalik kurtuse teke • Silma muutused: läätse ja reetina muutused – 15 – 40% haigetest

17. Alporti sündroom • NEER: • Basaalmembraan koosneb peamiselt tüüp 4 kollageenist • Tüüp 4 kollageeni alfa- 5 ahela defekt • Vastava geeni COL4A5 mutatsioon • Geeni mutatsiooni 1/5000-1/10 000, haigus aladiagnoositud

18. Alporti sündroom • Diagnoositakse: imikueas või varajases lapseeas, vahel täiskasvanult • Mikrohematuuria, makrohematuuria (50-60%) • Proteinuuria, nefrootiline sündroom - 40% (poistel, >10a. vanuses) • Hüpertensioon – halb prognostiline näitaja

19. Alporti sündroom • Morfoloogia: • Glomerulaarsed muutused: algstaadiumis valgusmikroskoopia normaalne, hiljem mesangiaalse maatriksi proliferatsioon, kapilaarlingude paksenemine, fokaal-segmentaarne glomeruloskleroos • Tubulointerstitsiaalsed muutused tekivad haiguse algstaadiumis • Immuunofluorestsents - negatiivne

20. Alporti sündroom • Elektronmikroskoopia - spetsiifiline • Glomerulaarse basaalmembraani ebaühtlane paksenemine • Lamina densa kahestumine • Podotsüütide hüpertroofia

21. Alporti sündroom • Mehed: 90% terminaalne neerupuudulikkus enne 40 eluaastat • Naised: aeglasem progressioon, 12% enne 40 a. – neerupuudulikkus • Neerukahjustus ja kuulmislangus esinevad reeglina koos • Silmakahjustuse korral ka neerukahjustuse süvenemine kiirem

22. Alporti sündroom • Ravi: Spets ravi ei ole • AKE – inhibiitorid proteinuuria korral • Tsüklosporiin • Lõppstaadiumis neerupuudulikkuse korral neeruasendusravi (dialüüs, neerusiirdamine) • 1- 15% erinevaid glomerulaarsete kahjustuste taasteke siirdatud neerus (anti- GBM nefriit jt,) siiriku äratõuke reaktsioon

23. Alporti sündroomi variandid

24. Pärilikud neeruhaigused • Tsüstilised neeruhaigused • Autosomaal-dominantne polütsüstiline neeruhaigus – 1, 2 • Autosomaal-retsessiivne polütsüstiline neeruhaigus • Nefronoftiis • Glomerulotsüstiline neeruhaigus • Bardet-Biedl tüüpi tsüstiline haigus

25. Autosomaal- dominantne polütsüstoos • Esinemine: 1/500 – 1/10000, 5-8% lõpp-staadiumi neerupuudulikkuse haigetest • Geen: • PKD 1 - 85-95%, kromosoom 16p13.3, proteiin - polütsüstiin • PKD 2 – 5-15%, kromosoom 4q21-q23, proteiin - polütsüstiin 2 • PKD 3 ? – harva

26. Autosomaal- dominantne polütsüstoos • NEER: tsüstid moodustuvad kõigist nefroni osadest, suured > 1cm, suurenevad elu jooksul, bilateraalne kahjustus • NEERUVÄLINE: Maksa tsüstid (40%), harva pankrease tsüstid, intrakraniaalsed aneurüsmid (8%), aordi aneurüsm, südameklappide anomaaliad (mitraalklapi prolaps), soole divertikuloos

27. Autosomaal- dominantne polütsüstoos

28. Autosomal- dominantne polütsüstoos • Diagnoos: • Suured palpeeritavad neerud • Ultraheli • Harva riskipatsientide skriinimiseks - KT, MRT • Oluline laste skriinimine, varajane tüsistuste ravi – RR, dieet neerupuudlikkuse algstaadiumis

29. Autosomal- dominantne polütsüstoos • Kliiniline kulg: • Avaldub harva lapseeas, tavaliselt 30-40-50 aastaselt • Valusündroom • Korduvad infektsioonid • Hematuuria • Hüpertensioon (sagedamini PKD1) • Neerukivid – 20%-l (50% asümptomaatiline) • Neerupuudulikkus - 50% tekib lõpp-staadiumi neerupuudulikkus 60-ndaks eluaastaks

30. Autosomal- dominantne polütsüstoos • Ravi: • Infektsioonide ravi • Hüpertensiooni ravi • Neeruasendusravi – dialüüs, siirdamine - head tulemused • Spets. ravi puudub

31. Autosomal retsessiivne polütsüstoos • Esinemine: 1/6000 – 1/40000 • Kromosoom: 6p21.1-p12 • Ilmneb väikelapseeas ja lapseeas, harva varajases täiskasvanueas • Neer kas normaalse suurusega või veidi suurem, bilateraalne kahjustus, neer käsnja struktuuriga, puudub vahe korteksi ja medulla vahel

32. Autosomal retsessiivne polütsüstoos • Neer: kogumistorukeste ektaasia, tsüstid pärinevad kogumistorukestest, proksimaalsete tuubulite tsüstid, ei ole glomerulaarseid tsüste • Neeruvälised: maksa fibroos, portaalhüpertensioon, hüpertensioon, kopsude hüpoplaasia

33. NEERUDE EHITUS

34. Autosomal retsessiivne polütsüstoos • Kliiniline pilt: • Suuremad palpeeritavad neerud väikelapseeas, hiljem enam mitte • Hüpertensioon • Sagedased uroinfektsioonid • Uriini kontsentratsioonivõime langus, neerufunktsiooni langus

35. Autosomal retsessiivne polütsüstoos • Diagnoos: • Ultraheli: väikelapseeas neerud suuremad, hüperehhogeenne medulla, hulgaliste väikeste tsüstidega < 15mm. Vanemas eas neerude suurus norm., hüperehhogeenne, korteksi ja säsi vaheline piir kaob • KT: KA –ga – tuubulite dilatatsioon nähtav kiirguvana papillide poolt

36. Äge neerupuudulikkus Järsk tundide või päevade jooksul tekkiv neerude funktsiooni langus, mille tagajärjel tekib lämmastiku ainevahetuse produktide, happe-leelistasakaalu ja vee ning eletrolüütide häire.

37. Neerude funktsioonivõime • Hinnatakse kliirensimeetodil: Kliirensi ehk neerude puhastusvõime koefitsiendi väärtusega väljendatakse vereplasma hulka, mida neerud puhastavad ühe minuti vältel uuritavast ainest • Cockroft-Gault: Crea kliirens(ml/min)= (140-vanus) x kaal(kg) X(0,85N) 0,810 x S-crea(mkmol/l)

38. Ägeda neerupuudulikkuse põhjused • PRERENAALSED -Veremahu absoluutne vähenemine - Ringleva veremahu vähenemine - Perifeerne vasodilatatsioon - Neerude vasokonstriktsioon - Vere hüperviskoossus - Neeruarteri oklusioon • RENAALSED - Glomeruli kahjustus - Vaskulaarne kahjustus - Äge tubulaarne nekroos - Interstitsiaalne nefriit • POSTRENAALSED

39. Prerenaalne äge neerupuudulikkus • Intravaskulaarse mahu vähenemine • Verekaotus, oksendamine, kõhulahtisus, renaalsed kaod -haigused, diureetikumid, ”kolmanda ruumi kaod” – püsiva surve sündroom, hüpoalbumineemia • Südame minutimahu vähenemine • Südamehaigused, kopsuembol • Süsteemne vasodilatatsioon – ravimitest, sepsis, maksapuudulikkus, anafülaksia

40. Prerenaalne äge neerupuudulikkus • Renaalne vasokonstriktsioon • Noradrenaliin, maksahaigused, hüperkaltseemia • Ravimid, mis kahjsutavad glomerulaarfiltratsiooni kiiruse autoregulatsiooni

41. Renaalne äge puudulikkus • 90% juhtudest tuubulite kahjustus isheemia või toksiliste ainete toimel • Äge tubulaarnekroos (ÄTN): • Nefrotoksiline ÄTN – ravimitest ja mürkidest • Isheemiline ÄTN

42. Renaalne äge puudulikkus • Nefrotoksiline äge tubulaarnekroos (ÄTN) • Endogeensed nefrotoksiinid – Crush sündroom, hemolüüs • lihaskahjustuse korral tekkiv müoglobinuuria; • hemolüüsi korral tekkiv hemoglobinuuria Hemo –ja müoglobiin seovad NO-d, millega häirub tasakaal veresooni ahendavate ja laiendavate faktorite Hemo –ja müoglobiinist vabanev ferrihemaat on tubulaarste transpordiprotsesside inhibiitor

43. Renaalne äge puudulikkus • Eksogeensed nefrotoksiinid • Ravimid • Radiokontrastained, tsüklosporiin – intrarenaalse vasokonstriktsiooni teke • Aminoglükosiidid – filtreeruvad läbi päsmakese ja akumuleeruvad proksimaalsetes tuubulites • MSPVR – pärsivad prostaglandiinide sünteesi – piiravad neeruveresoonte laienemisvõimalusi • Mürgid • Etüleenglükool

44. ÄNP patofüsioloogia NEERU ISHEEMIA HÜPOKSILINE RAKU KAHJUSTUS ENDOTELIAALRAKK TUUBULI EPITEELI RAKK  RBF  FK TAGASIRESORPTSIOON OBSTRUKTSIOON FILTRATSIOONI LANGUS  GLOMERULAARFILTRATSIOONI KIIRUSE 

45. ÄNP patofüsioloogia • Vaskulaarne komponent:- Reniin-angiotensiin mehhanismil - Neurohumoraalsetel mediaatoritel, mis mõjutavad neerusisest hemodünaamikat • VASOKONSRIKTORID VASODILATAATORID Angiotensiin II Prostaglandiinid Norepinefriin Atsetüülkoliin Tromboksaan Bradükiniin Leukotrieenid D4 ,C4 Lämmastikoksiid Endoteliin – 1 Koja natriureetiline peptiid Trombotsüüte aktiveeriv faktor

46. Äge neerupuudulikkus - Elektrolüüdid – veebilanss- pH - Kardiovaskulaarsed probleemid Kopsuturse, hüpertoonia, ureemiline perikardiit, pleuriit - Neuroloogilised komplikatsioonid Ureemiline entsefalopaatia, krambid - Trombotsüütide funktsiooni langus - Seedetrakti funktsiooni häired ja haavandid - Alatoitlus

47. ÄNP ravi Vajadusel neerufunktsiooni asendamine Neerudel hea regeneratsiooni võime, tuubulite epiteel võib regenereeruda ja taastuda täielikult

50. Kroonilise neerupuudulikkuse (KNP) põhjused • diabeetiline nefropaatia – 40 % • hüpertensioon – 27% • glomerulonefriit – 13% • pärilikud nefropaatiad < 10% • polütsüstiline neeruhaigus • obstruktiivne nefropaatia • interstitsiaalne nefriit