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VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E

VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E. MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões, CIF/CCS. INTRODUÇÃO. Hepatite: inflamação dos hepatócitos CAUSAS Ingestão abusiva de bebidas alcoólicas Infecções bacterianas, fúngicas, por protozoários

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VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E

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  1. VÍRUS DAS HEPATITES A, B, C, D, E MIP 5213 – Virologia Básica e Clínica Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões, CIF/CCS

  2. INTRODUÇÃO • Hepatite: inflamação dos hepatócitos CAUSAS • Ingestão abusiva de bebidas alcoólicas • Infecções bacterianas, fúngicas, por protozoários • Ação de medicamentos hepatotóxicos • Ação de agentes químicos hepatotóxicos • Ação de células citotóxicas (auto-imune) • Infecções virais : HCMV, HSV, FA, VH a,b,c,d,e + VH f,g,tt,sen

  3. HISTÓRICO • Hepatites Icterícia • Babilônia • Relatos de Hipócrates (século V AC) • …. • OMS (1953): hepatites A e B (antigas Hepatite Infecciosa e Hepatite Sérica) • 1955: Hepatite E • 1970: antígeno nuclear Delta, 1983: Hepatite D • 1989: Hepatite C

  4. CLASSIFICAÇÃO TAXONÔMICA

  5. HEPATITES VIRAIS

  6. HEPATITISA VIRUS (HAV) • Transmissão feco-oral • Água e alimentos contaminados com HAV eliminado nas fezes de indivíduos infectados • Sangue e derivados (raro<<<1%) • Comum entre crianças que ainda não aprenderam noções de higiene • A pessoa pode desenvolver ou não as manifestações da doença; 10 dias após ser infectada ela passa a eliminar o vírus pelas fezes, durante 3 semanas.

  7. FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)

  8. HAV: estrutura e classificação Família Picornaviridae Gênero Hepatovirus • Capsídeo icosaédrico 27-32 nm • Sem envelope • RNA ss+ (750 nucleotídeos=7,5 Kb) • Genoma: duas regiões 5’ e 3’não codificadoras, e uma longa ORF (open read frame) codificadora: 11 proteínas • VPg : clivada nos segmentos P1, P2, P3 • Segmento P1 = proteínas estruturais VP1, VP2, VP3 (capsômeros), VP4 (RNA), 2A (capsídeo) • Segmentos P2 e P3 = proteínas não-estruturais 2B (permeabilidade membranas), 2C (replicacão genoma), 3A (ancoragem 3B e 3D), 3C (protease), 3D (polimerase RNA dependente) • HAV - Sorotipo único • Reservatório único: seres humanos

  9. DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUSDA HEPATITE A s entre crianças e adultos e regiões Fonte: OMS, 2004

  10. HEPATITE A: patogênese • Incubação: 4 semanas (2-6) • Cavidade Oral  Trato GI  Fígado via sangue • Replicação nos hepatócitos (poucos danos celulares)  liberação via bile  intestinos 7-10 dias antes do aparecimento dos sintomas clínicos • Danos hepáticos e síndrome clínica resultam da resposta imune e não do efeito citopático direto do virus HAV

  11. HEPATITE A: clínica DOENÇA AGUDA COM: • Aparecimento discreto dos sintomas (exs. febre baixa, fadiga, dores abdominais, perda de apetite, náuseas, vômitos) • Icterícia ou níveis elevados das aminotransferases séricas, urina escura castanho-avermelhada, fezes amarelo-esbranquiçadas • Icterícia: 6-14 anos (40-50%) e > 14 anos (70-80%) • Adultos são geralmente mais sintomáticos • Complicações são raras: hepatite fulminante/colestática • Muitos casos se resolvem espontaneamente em 2-4 semanas • Recuperação completa: 99% dos casos

  12. EVENTOS DA INFECÇÃO PELO HAV FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)

  13. EVOLUÇÃO DA HEPATITE A FONTE: Pereira & Gonçalves (2003)

  14. PREVENÇÃO • A prevenção inclui a utilização de água fervida ou clorada, e consumo de alimentos cozidos • Deve-se lavar as mãos com água e sabão antes das refeições • Vacinação (pré-exposição)

  15. HEPATITISB VIRUS (HBV) • Transmissão parenteral: sangue e hemoderivados, contato sexual, uso compartilhado de seringas e agulhas contaminadas • Países em desenvolvimento:Gestantes podem transmitir para o bebê sendo a hora do parto a de maior risco (90%) • 1/3 adultos são assintomáticos!!! • Concentração de HBV:alta (sangue e exudatos), moderada (sêmen, secreções vaginais e menstruais) e baixa (urina, fezes, suor, saliva, lágrimas e leite)

  16. HBV: estrutura e classificação • Família Hepadnaviridae • Gênero Hepadnavirus • Virus envelopado • DNA ds incompleto Circular • Vírion = partícula de Dane • Virus estável, muito resistente, o que o torna bastante infecioso !

  17. Três tipos de partículas de natureza lipoproteíca: • Partícula de Dane1 = vírion 42nm, completa, simetria icosaédrica • Duas outras sem material genético, resíduos membranas células contaminadas, contendo o HBsAg • Estrutura esférica2 22nm, proteína : lipídeo (1:1) • Estrutura tubular3, 200nm >>> conteúdo lipídico

  18. 3,2 kb • DNAds circular incompleto • Complexo da polimerase • Estruturas gênicas:S, C, P, X GENE S:codifica proteínas das espículas do envelope externo (HBsAg), tb participa na adsorção do HBV às membranas dos hepatócitos GENE C:codifica Ag core (HBcAg) capsídeo + HBeAg (Ag solúvel, não-estrutural). Ambos Ag induzem produção de IgM e IgG, anti-HBcAg, anti-HBeAg (soro pcts HBV+) GENE P:codifica polimerase (duplicação DNA e TR) GENE X:codifica proteína X transativadora da transcrição viral ~ replicação (transcrição DNA do HBV)

  19. ANTÍGENO HBs = HBsAg • Vários subtipos • 1 determinante de grupo = a(comum a todos os sorotipos) • 4 determinantes de subtipos = d, y, w, r • Combinações + usuais: adw, adr, ayw, ayr • Em cada subtipo há variedades antigênicas (nos) = adw2, adw4, ayw1, ayw2 • Américas do Sul e Norte: adw • Brasil é também destaque o subtipo ayw • Distribuição geográfica dos subtipos : local das origens e migração das populações humanas infectadas – Importância epidemiológica

  20. DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITEB HBsAg Prevalence ³8% - High 2-7% - Intermediate IMPORTANTE: HBV >>> 10X + HIV Fonte: OMS, 2004 <2% - Low

  21. FASES • Período de incubação: 60-90 dias (45-180 dias) • Fase pré-ictérica ou Fase prodrômica : quando surgem os primeiros sintomas inespecíficos (3-10 dias): mal-estar generalizado, cansaço, falta de apetite, febre baixa, rash cutâneo, dores de cabeça, musculares e nas articulações ,a urina se torna escura 1-2 dias antes de aparecer a icterícia • Fase ictérica(1-3 semanas): icterícia, hepatomegalia, bilirrubinemia, bilirrubinúria, fezes claras (massa de vidraceiro), aumento das transaminases < 5 anos <10% > 5 anos 30-50% • Fase de convalescença ( semanas-meses): os sintomas começam a desaparecer gradativamente. Recuperação total: 95% casos

  22. HEPATITE AGUDA (ictérica ou anictérica) 95% infecções adquiridas na infância 5% infecções adquiridas na fase adulta Infecção crônica pelo HBV Hepatite crônica 12-25% em 5 anos Cirrose hepática 20-23% em 5 anos 6-15% em 5 anos Carcinoma hepatocelular Insuficiência hepática Transplante de fígado Morte EVOLUÇÃO DA HEPATITE B < 5 anos 30-90%; > 5 anos 2-10% Morte

  23. d antigen HEPATITIS D VIRUS (HDV) HBsAg • Transmissão: • Uso de drogas injetáveis e • contato sexual RNA

  24. HDV : estrutura e classificação • Família Deltaviridae, Gênero Deltavirus • Vírus envelopado, 35-37nm, 1.700 nucleotídeos=1,7kb • Menor vírus de mamíferos • Vírus defectivo ou “agente sub-viral satélite”, que requer co-infecção com o HBV para sua replicação. • Genoma RNAss - circular, complexado com o Ag Delta (proteína codificada pelo genoma do HDV) • Envelope lipídico contém Ag superfície (HBsAg) codificado pelo genoma do HBV

  25. Taiwan Pacific Islands HDV Prevalence High Intermediate Low Very Low No Data Fonte: OMS, 2004 DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITED

  26. HEPATITE D: patogênese • Mediação por resposta imune • Existem 2 formas de hepatite D: S e C • (S) Superinfecção com HBV: aquisição de hepatite D em portadores crônicos de hepatite B (70-80% versus 15-30% pcts com HBV sozinho) • (C) Co-infecção com HBV:

  27. HEPATITISCVIRUS (HCV) • Transmissão parenteral: • usuários de drogas injetáveis 4X>HIV • usuários de cocaína (erosões nasais) • piercings, tatuagens • transfusão (1991- triagem)* • transplantes (doadores infectados)* • exposição ocupacional a sangue • nascimento de mãe HCV+ ** • contato sexual (parceiros infectados e/ou múltiplos parceiros) *** • OMS: 3% população +++África e Ásia • Américas 1,7% 1989 * agora raras; ** só com alta [viral ] ***difícil

  28. HCV: estrutura e classificação Família Flaviviridae, Gênero Hepacavirus • Vírus envelopado, 60nm, RNAss+ 9,5kb • Reservatórios: homens e chimpanzés • 6 genotipos e vários subtipos/prevalência geográfica: classificação feita com base na alta variabilidade das glicoproteínas do envelope • G1a: Américas do Sul e Norte, Austrália • G1b: Europa e Ásia • G2a: Japáo e China • G2b: EUA e norte Europa • G3: Austrália e sul Ásia • G4: África Setentrional e Central, Oriente Médio • G5: África do Sul • G6: Sudoeste asiático • Brasil 65% G1; 4,6% G2; 30,2% G3; 0,2% G4; 0,1% G5

  29. HCV:genoma 1 ORF codifica poliproteína 3010-3033 Aa

  30. HCV: biossíntese viral

  31. DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA INFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE C

  32. EVOLUÇÃO DA HEPATITE C Incubação:6-8-semanas 75-80% assintomáticos Infecção aguda: icterícia LEVE Indice fatalidade:baixo (<1%) Infecção crônica:60-85% Hepatite crônica: 10-70% Cirrose:<5%-20% Mortalidade: 1%-5%

  33. FONTES DE INFECÇÃO Usuários drogas injetáveis 60% Sexual 15% Transfusão 10% (antes da triagem) Ocupacional 4% Outras 1%* Desconhecidas 10% * Nosocomial; iatrogênica; perinatal Fonte:

  34. HEPATITE C CRÔNICA Fatores promotores de progressão ou severidade: • Alto consumo de bebidas alcoólicas • > 40 anos no momento da infecção • Co-infecção com HIV • Co-infecção crônica com HBV • Sexo masculino

  35. HEPATITIS E VIRUS (HEV): estrutura & classificação • Família Caliciviridae • Vírus não-envelopado RNA ss + , 27-32nm, 7,5 kb • Cultivo fastidioso, detecção com painel de Ac específicos (ELISA) • Fonte de contaminação feco-oral: transmissão entérica

  36. GENOMA DO HEV ORF-1:metiltransferase; domínios X, Y; cisteína protease; dobradiça de prolina; helicase;RNA polimerase-RNA dependente ORF-2: proteínas estruturais, sítio potencial de glicosilação ORF-3: sobreposta às ORFs 1 e 2, proteína com função ainda não definida

  37. DISTRIBUIÇÃO GEOGRÁFICA DA HEPATITE E FONTE: OMS, 2004 Epidemias de hepatite E confirmadas > 25% das hepatites não ABC

  38. HEV: EPIDEMIOLOGIA • Causa doença similar à hepatite A, incubação 40 dias (15-60), evolução para cura, curso benigno, severidade doença >>>> idade, sem caráter crônico, mas que causa alta mortalidade (20%) em mulheres grávidas trimestres 2 e 3 (sem explicação) versusfatalidade geral 3% • Casos esporádicos e epidemias (f ) consumo de água contaminada por fezes HEV+. Ex. India 2 milhões de novos casos/ano • Casos HEV+ em viajantes para áreas endêmicas: beber somente água mineral, evitar uso de gelo, evitar comer alimentos crus (frutos do mar, vegetais e frutas) • Brasil: mineiros da região Amazônica, pcts hemodiálise Inst.Infectologia SP, comunidades rurais e urbanas do município do RJ, RJ.

  39. DIAGNÓSTICO DA HEPATITE A • A confirmação é feita através de exames sorológicos • Detecção da presença de anticorpos IgM, que já podem ser detectados a partir do 7º dia do início dos sintomas • IgG + 1-3 semanas depois: sugere infecção prévia ou vacinação

  40. DIAGNÓSTICO DA HEPATITE B • Os marcadores sorológicos surgem em tempos diferentes. • Normalmente, o primeiro é o HBsAg (1-3 meses) = presença do HBV. • Um pouco mais tarde (mas às vezes ao mesmo tempo) surge HBeAg = HBV está se multiplicando (+ >>>perigo de contágio). • Só depois surgem os anticorpos: o primeiro é o anti-HBc; em seguida, se as defesas imunológicas estiverem funcionando corretamente, surge o anti-HBe, como resposta ao HBeAg = seroconversão. • A multiplicação do vírus diminui e, se nada alterar o curso normal, desaparece o HBsAg e surge o anticorpo anti-HBs, que permanece no organismo para o resto da vida e confere imunidade. • A presença do HBeAg (>8 semanas) indica que a hepatite está entrando numa fase crônica. A permanência do HBsAg (+seis meses) confirma a cronicidade • A realização de biopsia hepática pode ser necessária quando há indícios do HBV por + 6 meses, para avaliar a gravidade das lesões do fígado. • Como a infecção crónica pelo HBV é uma doença sexualmente transmissível, deve-se realizar testes para detectar a eventual presença do HIV.

  41. DIAGNÓSTICO DA HEPATITE D AGUDA: hepatite delta é uma forma rara, 90% dos casos está relacionada com a toxicodependência intravenosa. Existem dois marcadores para a hepatite D: IgM anti-delta e anti-delta total. Eles são + nas duas formas de hepatite D (S & C), mas habitualmente com um título superior na superinfecção (S). CRONICA:só existe hepatite delta em pacientes HBsAg +. Portanto,o anticorpo anti-delta (anti-VHD) deve ser pesquisado em todos os pcts HBsAg +. A suspeita de hepatite crónica delta é baseada na + do anti-VHD e do IgM anti-delta. Quase todos os doentes com hepatite delta apresentam tb o anti-HBe +. É também possível a determinação do Ag delta no tecido hepático.

  42. DIAGNÓSTICO DA HEPATITE C • ELISA- teste sorológico, que é usualmente + em 2-5 meses após a infecção • Hoje: Testes com 99% especificidade e sensibilidade • Testes confirmatórios: • PCR (+1-2 semanas PI) quanti- e qualitativo • RIBA (recombinant immunoblot assay)- busca 2 ou + anticorpos aos antígenos do HCV viral antigens • Antes do tratamento fazer a genotipagem

  43. BIBLIOGRAFIA SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introdução à Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. Cap.11. http://patmicro.med.sc.edu. http://www.hepcentro.com.br/hepatite PEREIRA, F.E.L.; GONÇALVES, C.S Hepatite A, revisão. Rev.Soc.Bras.Med.Trop., v.36, n.3, p.387-400, 2003.

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