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ANTIRRETROVIRALES Y VIH

ANTIRRETROVIRALES Y VIH . Dra. Carmen Juliana Pino Pinzón. Farmacología Clínica Universidad de la Sabana. TEMARIO. VIRUS DEL VIH INFECCIÓN POR VIH FARMACOLOGIA DE ANTIRETROVIRALES INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA REVERSA ANÁLOGOS NUCLEOSIDOS ANÁLOGOS NO NUCLEOSIDOS ANÁLOGOS NUCLEOTIDOS

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ANTIRRETROVIRALES Y VIH

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Presentation Transcript

  1. ANTIRRETROVIRALES Y VIH Dra. Carmen Juliana Pino Pinzón. Farmacología Clínica Universidad de la Sabana

  2. TEMARIO • VIRUS DEL VIH • INFECCIÓN POR VIH • FARMACOLOGIA DE ANTIRETROVIRALES • INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA REVERSA • ANÁLOGOS NUCLEOSIDOS • ANÁLOGOS NO NUCLEOSIDOS • ANÁLOGOS NUCLEOTIDOS • INHIBIDORES DE PROTEASA • INHIBIDORES DE FUSION • INHIBIDORES DE INTEGRASA • CRITERIOS DE TRATAMIENTO – GUIAS COLOMBIANAS 2006 –ACIN 2012

  3. VIRUS DEL VIH • Familia Retroviridae. • Agrupa agentes virales que poseen una enzima transcriptasa reversa. • Incluye 7 géneros identificados, en 2 subfamilias: Orthoretrovirinae y Spumaretrovirinae. • Se considera que solo dos de los géneros causan enfermedad al humano: Lentivirus y Retrovirus BLV-HTLV. • El spumavirus se asocia a infecciones crónicas en diversos animales, entre ellos otros primates, felinos, caballos, El humano también puede ser infectado.

  4. VIRUS DEL VIH

  5. VIH 1 Y 2 • Genética y antigénicamente diferentes • VIH 1 --- Epidemia mundial • VIH 2 --- endémico África occidental • Enfermedad menos agresiva • Menor transmision madre hijo SIMILITUD 40 – 50%

  6. VIRUS DEL VIH

  7. RETROVIRUS • Virus ARN • Codifica Transcriptasa reversa. • Síntesis de ADN viral. REPLICACIÓN TRANSCRIPCIÓN TRADUCCIÓN

  8. INFECCIÓN POR VIH • Mecanismos de transmisión. • Transmisión sexual. • Transmisión sanguínea. • Transmisión perinatal.

  9. INFECCIÓN POR VIH

  10. INFECCIÓN POR VIH • Categoría A: Consiste en una o más de las condiciones enumeradas abajo en un adolescente o adulto (>13 años) con infección documentada por HIV. • Infección asintomática por HIV • Linfadenopatía generalizada persistente • Infección aguda por HIV (primaria) con enfermedades acompañantes o historia de infección aguda por HIV.

  11. INFECCIÓN POR VIH • Categoría B:  Infectado por HIV que no están incluidas en las condiciones enumeradas en la categoría clínica C y que se encuentra al menos uno de los siguientes criterios: (1) Las condiciones que son atribuidas a infección por HIV o son indicadores de un defecto en la inmunidad mediada por células; incluyen pero no son limitados, a los siguientes: • Angiomatosisbacilar • Candidiasis orofaringea • Candidiasis vulvovaginal; persistente, frecuente, o pobremente responsiva al tratamiento • Displasia cervical (moderada o severa)/ carcinoma cervical in situ • Síntomas constitucionales, como fiebre (38.5°C) o diarrea de >1 mes de duración • Leucoplasiavelluda oral • Herpes zoster, comprometiendo en al menos 2 episodios distintos o más de un dermatoma • Púrpura trombocitopénica idiopática • Listeriosis • Enfermedad pélvica inflamatoria, particularmente si es complicada por abscesos tuboováricos • Neuropatíaperiférica

  12. INFECCIÓN POR VIH • Categoría C: Condiciones enumeradas en la definición de caso de SIDA. • Candidiasis bronquial, traqueal, o pulmonar • Candidiasis esofágica • Cáncer cervical invasivo • Coccidioidomicosis diseminado o extrapulmonar • Criptococcosisextrapulmonar • Criptosporidiasis crónica intestinal (>1 mes de duración) • Infección por citomegalovirus (otro órgano diferente al hígado, bazo, o ganglios linfáticos) • Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de la visión) • Encefalopatíarelacionada a HIV • Herpes simple: ulcera(s) crónica (>1 mes de duración); o bronquitis, neumonía, o esofagitis • Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar • Isosporidiasis crónica intestinal (>1 mes de duración) • Sarcoma de Kaposi • Linfoma de Burkitt (o término equivalente) • Linfoma primario cerebral • Complejo Mycobacteriumavium o M. kansasi, diseminado o extrapulmonar • Mycobacterium tuberculosis, de cualquier sitio (pulmonaro extrapulmonar) • Mycobacterium, otras especies o especies no identificadas, diseminadas o extrapulmonar • Neumonía porPneumocystiscarinii • Neumonía recurrente • Leucoencefalopatía multifocal progresiva • Septicemia por Salmonella, recurrente • Toxoplasmosis cerebral • Síndrome consuntivo (wasting syndrome) por HIV

  13. INFECCIÓN POR VIH

  14. INFECCIÓN POR VIH

  15. FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIRRETROVIRALEShttp://www.youtube.com/watch?v=pLIpKjPMmYM&feature=related

  16. INHIBIDORES DE FUSIÓN

  17. FUSIÓN • I---Unión de la proteína gp120 del VIH a la molécula CD4 de la superficie de la célula • II ---Cambio confomacional en gp120, que permite la unión de la cubierta viral a los correceptores (quimocinas): CCR5 o CXCR4. Inhibidores de los receptores de quimocinas CCR5 y CXCR4. • III - Fusión de las membranas celular y viral, a través de un cambio estructural de gp41.

  18. INHIBIDORES DE FUSIÓN • ENFURVITIDE

  19. INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA REVERSA

  20. CONCEPTOS • NUCLEOSIDO: • BASE NITROGENADA + AZUCAR • NUCLEOTIDO: • NUCLEOSIDO + ACIDO FOSORICO • ESTRUCTURA DE ACIDOS NUCLEICOS ADR-ARN

  21. ESTRUCTURA

  22. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA • Similitud con nucleótidos naturales. • Compiten con la integración de cadena de ADN provírico. • Bloquea la replicación viral. • Análogo nucleósido integrado bloquea proceso de elongación hebra de ADN viral • Terminadores de la cadena. • Efectos adversos; acidosis láctica y esteatosis hepática (toxicidad mitocondrial).

  23. CLASIFICACIÓN • ANALOGOS NUCLEÓSIDOS –(profármacos- fosforilación). • Zidovudina --- Estavudina --- Lamivudina --- Abacavir– Didanosina -- Zalcitabina • ANALOGOS NO NUCLEÓSIDOS – (no activación previa). • NeviparinaEfavirenzEtravirina • NUCLEÓTIDOS --- Tenofovir

  24. ANALOGOS NUCLEÓSIDOS

  25. INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA REVERSA ANALOGOS NUCLEÓSIDOS ESTRUCTURA SIMILAR A NUCLEÓSIDOS QUE FORMAN PARTE DE LA MOLÉCULA DE ADN ENTRAN A LA CÉLULA SON FOSFORILADOS Y SE CONVIERTEN EN NUCLEÓTIDOS INHIBIEN COMPETITIVAMENTE LA ENZIMA SE INCORPORAN A LA MOLÉCULA DE ADN Y DETIENEN LA ELONGACIÓN DE LA CADERA VIRAL.

  26. ZIDOVUDINA AZT

  27. ZIDOVUDINA AZT ZIDOVUDINA Análogo de la TIMIDINA. Difunde al interior de la célula es fosforilada. TIMIDILATO QUINASA Zidovudintrifosfato– inhibe transcripatasa reversa. P TIMIDINA

  28. ZIDOUDINA (AZT - ZDV) • Farmacocinetica: • Biodisponibilidad: 65 -70% • Vida media plasmatica: 1 hora • Vida media intracelular: 3 horas • Dosis: 200-350 c 12 horas Atraviesa barrera hematoencefalica y placentaria. • Metabolismo hepaticoglucuronidacion 75% • Eliminacion renal 25% ADMINISTRACION 2 -3 VECES DIA

  29. EFECTOS ADVERSOS • Mielosupresión. • Granulocitopenia 1.1%. • Anemia 1.8%. (inicio a las 4 semanas) • Disminuir dosis o suspender. • Hepatotoxicidad. • Toxicidad mitocondrial (miopatía, neuropatía, cardiopatía)

  30. DIDANOSINA (ddI) • ANÁLOGO NUCLEÓSIDO DE LA INOSINA • PENETRA POR DIFUSION PASIVA • SEMIVIDA DE 12 HORAS • ABSORCION SE MODIFICA pH GASTRICO • Vida media plasmÁtica: menos 1 hora • Vida media intrAcelular: 25 - 40 horas • No atravieSa BHE

  31. RAMS • PANCREATOTOXCIDAD • NEUROTOXICIDAD • NEUROPATIAPERIFERICA 12% DE LOS PACIENTES.

  32. ZALCITABINA (ddC) • ANÁLOGO CITIDINA • ESTRECHA VENTADA TERAPEUTICA • DOSIS BAJA --- BAJO BENEFICIO CLINICO. • BIODISPONIBILIDAD 85%. • NO ATRAVIESAN BHE • METABOLISMO HEPATICO • NEUROTIXICIDAD • ERUPCION MACULOPAPULAR (TRANSITORIO)

  33. ESTAVUDINA (d4T) • ANÁLOGO TIMIDIDA • BLOQUEA LA ELONGACION DEL ADN • ESTRUCTURA SIMILAR AZT • NO ADMINISTRACION CONJUNTA (COMPETENCIA POR ENZIMA) • BIODISPONIBILIDAD 90% • ATRAVIESA BHE • Vida media plasmatica: 1 .5hora • Vida media intrecelular: 3.5 horas • DOSIFICACION POR PESO (CORTE 60 KG) • METABOLISMO HEPATICO 60% • ELIMINACION RENAL 40%

  34. RAMS • NEUROPATIA PERIFERICA 15 – 25% • HEMATOLOGICOS: • MACROCITOSIS • ANEMIA

  35. LAMIVUDINA 3TC • Análogo citosina. • Potencia y citotoxicidad menor que zidovudina. LAMIVUDINA P

  36. Lamivudina (3TC) • ANÁLOGO DE LA CITOSINA • BIODISPONIBILIDAD 86% • Vida media plasmatica: 1.5 hora • Vida media intrAcelular: 12 horas • DOSIS: 150 MG VO C 12 HORAS • ELIMINACION: RENAL • METABOLISMO HEPATICOESCASO 5 -10 % • NO ATRAVIESA BHE • SINERGISMO AZT d4T IP no nucleosidos

  37. FARMACOCINÉTICA • Adecuada absorción vía oral. • Biodisponibilidad del 86%. • No cambia absorción con alimentos. • Eliminación renal. AJUSTE PACIENTE RENAL

  38. EFECTOS ADVERSOS • Mielosupresión. • Neuropatía periférica. • Pancreatitis. MENOS PROPORCIÓN CON RESPECTO A OTROS ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS

  39. Abacavir (ABC) • ANÁLOGO DE DESOXIGUANOSINA • MECANISMO DE FOSFORILACION UNICO • BIODISPONIBILIDAD 83% • ALTA CONCENTRACION EN LCR • Vida media plasmÁtica: 1.5 hora • Vida media intrAcelular: 33horas • METABOLISMO HEPATICO 90% • HIPERSENSIBILIDAD; 3 A 5 % DE PACIENTES

  40. COMBINACIONES

  41. ANÁLOGOS NO NUCLEOSIDOS

  42. CARACTERÍSTICAS GENERALES • NO SON PROFÁRMACOS • NO SE INCORPORAN A LA CADENA DE ADN • UNIÓN NO COMPETITIVA EN LUGAR CERCANO AL CENTRO CATALÍTICO DE LA ENZIMA • DISTINTOS ENTRE SI • AMPLIO INDICE TERAPÉUTICO • RÁPIDA APARICIÓN DE RESISTENCIAS

  43. Neviparina • ACTUA VIH 1 NO VIH 2 • SE UNE A LA ENZIMA RESIDUOS DE TIROSINA POSICIONES 181 Y 188 DE LA SUBUNIDAD p66 DE LA TRANSCRIPTASA • ALTERA SITIO CATALITICO • SINERGIA • BIODISPONIBILIAD MAYOR 90% • VIDA MEDIA DE 24 HORAS • LIPOFILICO: ATRAVIESA BHE PLACENTARIA • METABOLISMO HEPATICO CITOCROMO P450 PIRIDINA

  44. FARMACOCINÉTICA

  45. RAMS • EXANTEMA INCIDENCIA 40% DOSIS SUPERIORES A 400 MG • PRIMEROS 14 DIAS -- DOSIS ESCALONADAS • HIPERTRANSAMINASEMIA

  46. Efavirenz (EFV) • Inhibidor no competitivo de la transcriptasa transcriptasa reversa. • Comida rica en grasas aumenta biodisponibilidad • No atraviesa BHE • Metabolismo hepaticoCit P450 ( CYP3A4-CYP2B6) • RAMS: toxicidad neurologica – embarazo contraindicado • 600 mg vodia

  47. ETRAVIRINA • NO NUCLEOSIDO –Segunda generacion • Contra VIH 1 • Dosis 200 mg dos veces dia. • Se une a la enzima en puntos diferentes ISOMERISMO. • Diferentes configuraciones de la enzima.

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