OSTEOPATIE METABOLICHE: NUOVE ACQUISIZIONI SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI

1. OSTEOPATIE METABOLICHE:NUOVE ACQUISIZIONI SUL MECCANISMO D’AZIONE DEI BISFOSFONATI

2. MORBO DI PAGET • DEFINIZIONE • Patologia focale dell’apparato scheletrico ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da un aumentato riassorbimento scheletrico con successiva formazione di tessuto osseo patologico per il netto incremento della componente vascolare e fibrosa. • L’interessamento dello scheletro può essere mono - o poli-ostotico. È una malattia focale dello scheletro, frutto di un rimodellamento osseo caotico ed operante al di fuori dei fisiologici meccanismi di regolazione (carico meccanico; omeostasi minerale) (Kanis, JA, 1998). • La prima descrizione della malattia,denominata dall’autore osteitis deformans, è attribuita a Sir James Paget (Medical Chirurgical Society meeting, 1876). Sir James Paget

3. MORBO DI PAGET • Epidemiologia • Raro sotto i 50 anni • Rapporto M/F: 3:2 • Un buon numero di forme asintomatiche rimane non diagnosticato • Incidenza stimata: 4% dei soggetti di età superiore ai 50 anni, 10% nei soggetti molto anziani • Italia: prevalenza 1% della popolazione sopra i 55 anni

4. PREVALENZA DELLA MALATTIADI PAGET IN EUROPA La malattia ossea di Paget è seconda, per frequenza, solo all’osteoporosi. Detheridge et al. 1982

5. MORBO DI PAGET:IPOTESI PATOGENETICHE • Predisposizione genetica Recenti studi di biologia molecolare indicano il coinvolgimento di più geni, tra i quali quello del TNRF11A (o RANK) e quello codificante il sequestosoma 1, come causa di forme familiari di Paget e di alcune forme apparentemente sporadiche della malattia. • Infezioni virali • Virus lenti • Paramixovirus • Virus respiratorio sinciziale • Virus del cimurro Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

6. CARATTERISTICHE D’ESORDIO DEL PAGET

7. PAGET: LOCALIZZAZIONE SCHELETRICA Sedi anatomiche più colpite Pelvi/anca 60-65% Femore 40% Rachide 34% Cranio 31% Omero 23%

8. COMPLICANZE DEL PAGET (FREQUENZA: +; +/-; -) SIOMMMS: Linee guida diagnostiche e terapeutiche della malattia ossea di Paget (2001) http://www.siommms.it/guida.htm

9. Fisiopatologia MORBO DI PAGET

10. STADI DEL PAGET Fase osteolitica o “calda” Fase mista Fase osteoblastica o “fredda”

11. OSSO PAGETICO: ISTOLOGIA Osso woven Osso lamellare

12. Indici di riassorbimento osseo Idrossiprolina urinaria Escrezione urinaria cross-links del collageno Rapporto Calcio/Creatinina sullo spot urinario (a digiuno) Indici di formazione ossea Fosfatasi alcalina (ALP) sierica totale o ALPosso-specifica Osteocalcina sierica? ASPETTI BIOCHIMICIDELLA MALATTIA OSSEA DI PAGET

13. PAGET: ASPETTI RADIOLOGICI Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

14. PAGET: ASPETTI RADIOLOGICI Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

15. PAGET: ASPETTI RADIOLOGICI Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

16. SCINTIGRAFIA OSSEA NEL PAGET Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

17. Pazienti non sottoposti a trattamento Fosfatasi alcalina sierica totale (annualmente) Rx lesioni osteolitiche (annualmente) Pazienti in terapia Fosfatasi alcalina sierica totale (ogni 3-4 mesi) Escrezione urinaria dell'idrossiprolina o dei cross-links del collageno Rx lesioni osteolitiche (annualmente) FOLLOW-UP DEI PAZIENTI

18. Dolore osseo o articolare nei distretti interessati dal Paget Complicanze neurologiche Lesioni osteolitiche significative a rischio di frattura Interessamento di ossa lunghe, vertebre o della base cranica Pazienti da sottoporre a interventi chirurgici delle ossa pagetiche Interessamento articolare asintomatico INDICAZIONI PER LA TERAPIACON BISFOSFONATI Walsh JP. Med J Aust 2004; 181 (5): 262-265

19. I BISFOSFONATI: DIFFERENTI PROPRIETÀ Bisfosfonato Pirofosfato inorganico • 1) Differente meccanismo d’azione • 2) Differente potenza anti-riassorbitiva • 3) Differente affinità con i cristalli di idrossiapatite

20. BISFOSFONATI:STRUTTURA CHIMICA Catena laterale R1 Catena laterale R2 Etidronato OH CH3 Clodronato Cl CI Tiludronato H CH2-S-phenyl-Cl Pamidronato OH CH2CH2NH2 Neridronato OH (CH2)5NH2 Alendronato OH (CH2)3NH2 Risedronato OH CH2-3-pyridine Ibandronato OH CH2CH2N(CH3) Zoledronato OH CH2-imidazole

21. DIVERSO MECCANISMO D’AZIONE SUGLI OSTEOCLASTI:AMINOBPS VS NON-AMINOBPS AminoBPs Non-aminoBPs Inibizione della via del mevalonato* Incorporazione in nucleotidi di adenina Inibizione della prenilazione di proteine Analogo dell’ATP tossico (AppCCl2p) Riduzione orletto a spazzola Rapida lisi cellulare e necrosi osteoclastica Apoptosi osteoclastica *Inibizione dell’enzima farnesyl-pirofosfato sintetasi Rogers MJ et al. J Bone Miner Res,1997

22. Etidronato 5 Clodronato 4 Pamidronato 3 Neridronato 2 Olpandronato Alendronato IC50 Log mmol dose Ibandronato Risedronato 1 Zoledronato 0 -1 -2

23. Il Bisfosfonato ideale deve avere: dimostrata capacità nel normalizzare il turnover osseo nel maggior numero possibile di soggetti; dimostrata capacità di possedere un effetto rapido e persistente; dimostrata capacità nel ridurre l’incidenza di recidiva; dimostrata capacità nell’arrestare la progressione della malattia e nel prevenire le complicanze; dimostrata applicabilità in termini di compliance, tollerabilità ed efficacia nella pratica clinica (terapia e.v. rispetto a quella per os); dimostrata accettabilità del rapporto costi-benefici. TERAPIA FARMACOLOGICA NELLA MALATTIA OSSEA DI PAGET

24. POSOLOGIA E SCHEMI TERAPEUTICI DEI BISFOSFONATI NEL PAGET

25. STRUTTURA Catene laterali(R1, R2) R1= -OHR2= -C5H10NH2 ACIDO NERIDRONICO(NERIDRONATO) HO HO P HO NH2 O P O HO OK

26. 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg TERAPIA ENDOVENOSAA BREVE TERMINE CON NERIDRONATO IN 83 PAZIENTICON MORBO DI PAGET AP totale AP ossea 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 Variazioni % rispetto al basale Variazioni % rispetto al basale 0 7 30 60 90 180 0 7 30 60 90 180 Giorni Giorni Adami S. et al. Clin Exp Rheumatol 2002 Jan Feb; 20 (1): 55-8

27. TERAPIA ENDOVENOSA A BREVE TERMINE CON NERIDRONATO IN 83 PAZIENTI CON MORBO DI PAGET NTx 100 80 60 40 20 0 Variazioni % rispetto al basale 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg 0 7 30 60 90 180 Giorni 25 mg (21 pz) 50 mg (21 pz) 100 mg (20 pz) 200 mg (21 pz) Risposta completa (%) 21.1 18.8 58.8 64.7 Risposta parziale (%)21.4 33.3 73.3 94.7 Risposta parziale a 21.1 28.6 57.9 89.5 6 mesi (%) Adami S. et al. Clin Exp Rheumatol 2002 Jan Feb; 20 (1): 55-8

28. MORBO DI PAGET OSSEO: BENEFICI DEL NERIDRONATO COME PRIMO TRATTAMENTO E IN CASO DI INSUCCESSO DEL CLODRONATO Markers di turnover osseo dopo impiego di neridronato Pazienti già trattati con clodronato Neridronato come primo trattamento 0 -25 -50 -75 -100 -125 0 -25 -50 -75 -100 -125 Variazioni % rispetto al basale Variazioni % rispetto al basale 01 3 6 12 01 3 6 12 Mesi Mesi Filipponi P. et al., Bone Vol. 23, No. 6 - December 1998:543–548

29. REAZIONE DI FASE ACUTA DOPO SOMMINISTRAZIONE DI NERIDRONATO Malattia Dose APR/tot. APR% Riferimenti Paget orale, 400 mg/die, 3 mesi 0/16 0 Delmas, 1987 Paget orale, 400 mg/die,1 mese 0/16 0 Atkins, 1987 Paget ev, 25-50 mg/die, 5 giorni 6/27 22.2 Atkins, 1987 Paget ev, 200 mg/3 ore 8/32 25.0 Filipponi, 1998 Paget ev, 25-200 mg singola dose 16/83 19.3 Adami, 2002 o 2 giorni consecutivi

30. LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA OSSEA DI PAGET CON BPS Selby et al . Guidelines on the management of Paget’s Disease of Bone, Bone 2002