Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego

1. Przegląd ostatnich 10 lat w leczeniu szpiczaka mnogiego Prof. dr hab. med. Aleksander B. Skotnicki

3. Dom dr Henry Bence Jones‘a mieszczący się w Londynie przy ulicy Brook Street 84. [Kyle, R.A. (1996) History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood (ed. by P.W. Wiernik, G.P. Canellos, J.P. Dutcher & R.A. Kyle), 3rd edn, 411–422. Churchill Livingstone, New York. ] DR Henry Bence Jones. [Snapper, I. & Kahn, A. (1971) Myelomatosis: Fundamentals and Clinical Features. University Park Press, Baltimore.

4. 1873 r.Rustizky wprowadził pojecie „szpiczak mnogi” celem nazwania obecności w kościach licznych zmian patologicznych złożonych z komórek plazmatycznych. 1889 r.Otto Kahler opublikował szczegółowy opis kliniczny szpiczaka mnogiego, nazywanego później „chorobą Kahlera”. 1890 r.Raymon Cayal dostarczył pierwszego dokładnego mikroskopowego opisu komórek plazmatycznych.

5. . 1900 r.Wright odkrył, iż komórki szpiczaka mnogiego to komórki plazmatyczne. 1903 r.Weber zauważył, iż choroba szpiczakową kości (osteolizę) można uwidocznić na zdjęciu rentgenowskim. 1909 r.Weber zasugerował, że komórki plazmatyczne obecne w szpiku kostnym w istocie powodują zniszczenie kości.

6. Komórki plazmatyczne drewniany ryt wykonany przez Dalrymple w 1846 roku. Otto Kahler – zdjęcie dzięki uprzejmości prof. Heinza Ludwiga z Wiednia

7. Polskie Archiwum Nauk Biologicznych i Lekarskich,1906, 3, 181-192

8. Prof. Antoni Gluziński, 1856-1935

9. 1906. 3, 181-192

10. Polska: piśmiennictwo o białaczce plazmocytowej • Antoni Gluziński, Maurycy Reichenstein „Myeloma i leukaemia plasmocellularis” Polskie Archiwum Narodowe Biol. i Lek.1906. 3, 181-192 Wien. Klin. Wschr, 1906, 19,336-342 • Romuald Wiesław Gutt, Andrzej Niemkiewicz „Przypadek siatkowicy plazmokomórkowej” Przeg.Lek, 1954, 10, 258-261 • Zygmunt Hanicki „Przypadek białaczki plazmokomórkowej” Przeg. Lek. 1954, 10, 351-353. • Maria Kraj i zespół „Białaczka plazmocytowa – opis 13 przyp.” Nowotwory, 1982, 32, 175-181 • Ryszard Pogłód i zespół „Plasma cell leukemia – analysis at 30 cases” Materia Medica Polonia, 1998, 31, 3-20

11. 1956 r.Korngold i Lipari zauważyli, że białka Bence’a-Jonesa (BJ) w moczu są pokrewne nieprawidłowym białkom surowicy. Na ich cześć białka Bence’a-Jonesa nazwano Kappa(κ) i Lambda (λ). 1958 r. Odkrycie sarkolizynyw dzisiejszej Rosji, ówczesnym Związku Socjalistycznych Republik Radzieckich; to z tej substancji wywodzi się lek o nazwie melfalan (Alkeran). Po raz pierwszy możliwe stało się prawdziwe leczenie szpiczaka mnogiego.

12. Szpiczak mnogi MM Klinika Neurologii Klinika Okulistyki

13. Klasyfikacja WHO chłoniaków złośliwych Nowotwory z kom. B (85–90%) • Kom. prekursorowa: • B-LBL/ALL • Postacie obwodowe: • B-CLL/PLL • Chłoniak limfoplazmacytoidalny • Chłoniak kom płaszcza • Chłoniak folikularny • Chłoniak strefy brzeżnej • Białaczka włochatokomórkowa • Szpiczak mnogi • Rozlany chłoniak olbrzymiokomórkowy • Chłoniak Burkitta • Chłoniak Hodgkina: • Klasyczny chłoniak Hodgkina • Nodular paragranuloma Nowotwory z kom. T (10–15%) • Kom. prekursorowa: • T-LBL/ALL • Postacie obwodowe: • T-PLL • Białaczka z duzych granulocytów • Postać skórna chłoniak, Zes. Sezaryego MF/Sezary • Nieokreślony chłoniak obwodowy typu T • Chłoniak angioimmunoblastyczny • Chłoniak angiocentryczny • Postać jelitowa chłoniaka typu T • Postać podskórna - panniculitis-like • Chłoniak typu T Gamma-delta • Białaczka/chłoniak typu T osób dorosłych • Anaplastyczny chłoniak olbrzymiokomórkowy

14. Typowe objawy szpiczaka Szpiczak mnogi stanowi 1 - 2% wszystkich nowotworów złośliwych i około 12 - 15% nowotworów hematologicznych

15. Typowe zmiany osteolityczne w MM

16. Nowe kliniczne kryteria w MM* * British J. Haemat. 2003; 121: 749-757

17. Niekorzystne czynniki rokownicze w szpiczaku mnogim Ogólne: Wiek> 65 rż • III stadium kliniczne • Zły stan ogólny przed leczeniem • Niewydolność nerek • Klasa IgA łańcucha ciężkiego • Łańcuch lekki lambda Biochemiczne: • beta2 – mikroglobulina > 5,5 mg/dl • zwiększona aktywność LDH w surowicy • podwyższone stężenie IL-6 w surowicy • podwyższone stężenie CRP w surowicy • podwyższone stężenie rozpuszczalnej formy CD56 w surowicy (sCD56) • podwyższone stężenie rozpuszczalnej formy syndecanu-1 w surowicy Genetyczne: • delecja 13q • delecja 17p • hipodiploidia DNA • zwiększona ekspresja onkogenu H-ras • mutacja onkogenu N/K-ras Immunologiczne: • mała ekspresja CD49e(VLA-5), CD11a(LFA-1) na powierzchni plazmocytów • duża ekspresja CD40 i CD28 na powierzchni plazmocytów • ekspresja CD20 na powierzchni plazmocytów (?) Histologiczne: • Plazmoblastyczny i niedojrzały typ rozrostu • Zajęcie szpiku kostnego w postaci litego nacieku

18. Kryteria duże Kryteria małe Obecność plazmocytów w biopsji tkankowej Plazmocyty w szpiku >20% Białko monoklonalne: IgG w surowicy >3500 mg/dl IgA w surowicy >2000 mg/dl Łańcuchy lekkie w moczu >1000 mg/24h Plazmocyty w szpiku 10-30% Białko w surowicy w mniejszym stężeniu Ogniska osteolityczne w kościach IgG <600 mg/dl, IgA <100 mg/dl, IgM <50 mg/dl Kryteria diagnostyczne Rozpoznanie - 1 kryterium duże + 1 kryterium małe - 3 kryteria małe, w tym 1+2

19. Plazmoblast Środek pęcherzyka węzła chłonnego Organiczny prekursor limfoidalny IgM IgD IgM μ Stymulacja antygenowa Niedojrzała komórka B Komórkapre-B Komórka pro-B Komórka nieuwrażliwiona B Komórka szpiczaka Długożyjąca komórka plazmatyczna (komórka pamięci B) Krótkożyjąca komórka plazmatyczna (niskie powinowactwo do IgM)

20. Adhesion Molecules and Growth Factors in Multiple Myeloma Osteoclast TNF VEGF IL-6 Plasma cells ICAM-1 VCAM-1 Bone marrow blood vessels VEGF bFGF

21. Disease Phases Asymptomatic Symptomatic M Protein g/dL Refractory relapse Active Myeloma Relapse MGUS or Smouldering Myeloma Plateau remission Therapy IIII IIII IIII

23. Klasyfikacja „Cytogenetyczna” MM

24. SCT HDC VAD sterydy sterydy sterydy sterydy RAD RAD RAD RAD MP MP MP MP Zmieniające się opcje terapeutyczne u chorych z de novo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim Wyleczenie? Choroba przewlekła coraz dłuższe przeżycia Nowe leki:HDAC inhibitors (Tubacin, Vorinostat), hsp-90 inhibitors, VEGF inhibitors, p38 MAPK inhibitors, Akt inhibitor (Perifostine), mTOR inhibitor (Rapamycin) orazinne VELCADE = Bortezomib Revlimid = Lenalidomide BISPH = Bisfosfoniany THAL = Thalidomide SCT = Stem cell transplantation HDC = High-dose chemo VAD = Vincristine, doxorubicin, dexamethasone RAD =Radioterapia MP= Melphalan + prednisone Nowe leki VELCADE VELCADE Revlimid Revlimid THAL THAL THAL THAL THAL Paliacja BISPH BISPH BISPH BISPH BISPH Mini-allo Mini-allo Mini-allo allo SCT SCT SCT HDC HDC HDC VAD VAD VAD sterydy RAD MP 2010? 2000 1950–60 1970–80 1990

25. Terapia szpiczaka mnogiego • MP 1962 r. • VAD 1984 r. • VMBCP oraz wiele innych schematów terapeutycznych • auto-PBSCT – randomizowne badanie grupy francuskiej (IFM) wykazujące wyższość wysoko-dozowanej chemioterapii nad standardową terapią

26. OPCJE TERAPEUTYCZNE • Chemioterapia + sterydy • Wysokie dawki dexametazonu • VAD, peg. liposomal doxorubicin • Thalidomide, lenalidomide • Bortezomib • ASCT • AlloSCT

27. Terapia szpiczaka mnogiego • Thalidomide(thalidomide) • Velcade(bortezomib) • Revlimid(lenalidomide) ODPOWIEDŹ PO ZASTOSOWANIU POWYŻSZYCH LEKÓW up front WYNOSI ≥ 85% Przeżycie długoletnie nie wiadomo ile lat ???

28. Potencjalne cele w terapii anty-szpiczakowej: komórka MM oraz stroma

29. mSMART :Klasyfikacjaaktywnego MM Wysokie ryzyko (25%) Standardowe ryzyko (75%)** • FISH • Del 17p- • t(4;14) • t(14;16) • del 13 • Hypodiploidia • PCLI >3% • Wszystkie inne, włączając: • Hyperdiploidia • t(11;14) • t(6;14) **Niskie ryzyko gdyb-2 microglobulina > 5.5 (bez niewydolności nerek)lub LDH > powyżej normy i może to być też wysokie ryzyko. www.msmart.org

30. Gdy jest możliowość przeszczepu *Jeśli brak odpowiedzi po 2 cyklach rozważyć schematy zawierające bortezomib. Lenalidomide- Niskie dawki Dex 4 cykle* Kolekcja komórek macierzystych Wysokie ryzyko Standardowe ryzyko Cykle zawierające bortezomib (np., MPV, VTD, etc) celem maksymalnej odpowiedzi** Transplantacja*** (Drugi przeszczep, jeśli brak CR lub VGPR po pierwszym) Jeśli brak CR, rozważyć Thal-Pred celem max. odpowiedzi Obserwacja ***Jeśli przeszczep odroczony należy kontynuować leczenie indukujące celem max. odpowiedzi **Potencjelnie jest możliwość wykonania allo-PBSCT u wyselekcjonowanej grupy chorych Rekomendacje mSMART wg Mayo Clinic zaproponowane podczas ASH w XII 2006 r.

31. Rekomendacje mSMART wg Mayo Clinic zaproponowane podczas ASH w XII 2006 r.

32. 8. 12. 2004 Nobel prize - biochemistry … for ubiquitin mediated protein degradation. Aaron Ciechanover a Avram Hershko Technion, Israel Institute of Technology, Haifa, Irwin Rose University ofCalifornia, Irvine,

33. NAGRODA NOBLA w dziedzinie chemii 2004 rok USA: Irwin Rose Izrael: Aaron Ciechanover, Avram Hershko • badania i odkrycie inhibitorów proteasomu • poznanie mechanizmu degradacji białek w komórkach • zrozumienie mechanizmu działania proteasomu • wpływ na opracowanie skutecznego selektywnego inhibitora proteasomu

34. Summary: Mechanism of Action of Bortezomib (VELCADE) The 26S proteasome is alarge protein complex that degrades tagged proteins 1 Bortezomibis a reversible inhibitor of the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome 2 Inhibition of the 26S proteasome prevents proteolysis of tagged proteins which can affect multiple signaling cascades with the cell 3 Nonclinical studies showed bortezomib to be cytotoxic to a variety of cancer cell types 4 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2003. Adams J. Drug Discov Today. 2003;8:307-315.

35. Czynnik transkrypcyjny NF-B (Nuclear Factor B) • W warunkach prawidłowychNF-Bzlokalizowany jest w cytoplazmie • i pozostaje nieaktywny dzięki działaniu inhibitora IB • Podczas stresu komórkowego • 1.Fosforylacja białkaIB • Dysocjacja ufosforylowanego inhibitora • 2. Degradacja IB w proteasomie • 3. Uwolniony NF-B • wniknięcie do jądra komórkowego i przyłączenie do promotorów •  inicjacja transkrypcji genów kodujących: • enzymy odpowiedzialne za stres komórkowy • molekuły adhezyjne • cytokiny prozapalne (w tym Il-6) • białka antyapoptotyczne bcl-2, cAIP1, cIAP2 przeżycie komórki

36. Schemat hamowania funkcji proteasomu przez Velcade (PS-341, Bortezomib) p53  proliferacji  adhezji  apoptozy  chemiooporności IB Bcl2 NF-B proteasom  proliferacji  adhezji  chemiooporności  apoptozy p53 Velcade IB Bcl2 NF-B proteasom

37. Velcade in first-line therapy of MM pts

38. Velcade in first-line therapy of MM pts

39. Velcade u chorych z MMI linia Mayo Clin. Proc marzec 2007

40. Badanie VISTAMP v VMP w I linii u chorych z MM ASH grudzień 2007

41. 4 MP 30 VMP CR + PR 35 MP 71 VMP % Badanie VISTAMP v VMP w I linii u chorych z MM odpowiedź w % ASH, grudzień 2007

42. Wyniki leczenia chorych ze szpiczakiem( 1 linia) 20% 30% 50% 80%

43. O O O O H H N N N O N O N H O 2 Lenalidomide:nowy lek w terapii szpiczaka mnogiego zarejestrowany w USA w 2006 roku Thalidomide Lenalidomide Anti-angiogenic Sedative Teratogenic Monocyte inhibitory T cell stimulatory Tumor anti-proliferative Bartlett JB, et al. Nat Rev Cancer. 2004;4:314-22; Marriott JB, et al. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. 2003;3:181-6. Rajkumar S, Kumar SV. Eur J Cancer. 2006;42:1612-22. Richardson P, Anderson K. J Clin Oncol. 2004;22:3212-4.

45. Aktywność Lenalidomidu w szpiczaku mnogim Lenalidomide Lenalidomide Apoptoza Zatrzymanie wzrostu Blokowanie Lenalidomide Stymulacja Lenalidomide Cele Lenalidomidu na komórki MM w szpiku kostnym Naczynia szpiku kostnego Komórki zrębu szpiku kostnego VEGF IL-6 VEGF Komórki MM IL-2 IFN- Limfocyty T Komórki NK Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.

46. Porównanie Lenalidomidu iThalidomidu List AF, et al. Semin Oncol. 2005;32 Suppl 5:S31-5.Teo ST, et al. Drug Discovery Today. 2005;10:107-14.

47. Rok 2006 – przełom w leczeniu pacjentów z de novo rozpoznanym multiple myeloma

48. Revlimid (Lenalidomide) – wyniki badania klinicznego ogłoszone w 2005 roku podczas spotkań w Atlancie i Sydney

49. Revlimid (Lenalidomide) – wyniki badania klinicznego ogłoszone w 2005 roku podczas spotkań w Atlancie i Sydney

50. Thalidomide i lenalidomide w opornym i nawrotowym szpiczaku mnogim