Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

1. TERAPIA DO CÂNCER Profa. Dra. Ana Elizabete Silva

2. O tratamento do câncer inclui: • • os sintomas • o tumor • a dor • as metástases • outras complicações • emocional EQUIPE MULTIDISCIPLINAR TERAPIAS COMBINADAS

3. RESPOSTA AO TRATAMENTO • Os pacientes são avaliados para se verificar se o câncer está respondendo à terapia. O tratamento mais eficaz é aquele que produz a cura. • Cura: definida como uma remissão completa, na qual desaparece toda evidência de câncer (resposta completa). • Taxas de Sobrevida de 5 a 10 anos sem a doença: o câncer desaparece completamente e não recorrem dentro de um período definido, • Resposta parcial: o tamanho de um ou mais tumores reduz mais de 50%. Indivíduos com resposta parcial: duração da resposta é medida a partir do momento da resposta parcial até o momento em que o câncer volta a crescer. • O tratamento menos eficaz é aquele que não produz qualquer resposta.

4. Tempo de sobrevida livre da doença: compreende o intervalo entre o desaparecimento completo do câncer e seu reaparecimento posterior. Tempo total de sobrevida: intervalo entre a resposta completa até o momento da morte.

5. QUIMIOTERAPIA CIRURGIA RADIOTERAPIA TERAPIAS DO CÂNCER TERAPIA GÊNICA NANOTECNOLOGIA TERAPIA MOLECULAR IMUNOTERAPIA

6. CIRURGIA É uma forma local de tratamento, através da retirada de um tumor. Pode ser: • • Curativa: remoção do tumor primário com margem de segurança. Ex.: câncer de pele (melanoma) • Paliativa: visando reduzir o tumor, retardar a evolução da doença ou controlar sintomas e complicações • Reconstrutiva: reconstrução e/ou restauração de aparência ou função. Ex.: câncer de mama, quando utilizada a mastectomia

7. Em casos selecionados, os cirurgiões vêm fazendo apenas a retirada do quadrante da mama onde se localiza o tumor, juntamente com o esvaziamento cirúrgico da axila do mesmo lado. http://www.gamasaude.com.br/usuario_informacoes_saude_template.php3?pagina=cancer_mama

8. Laparoscopia: cirurgia miniinvasiva - câncer de próstata Próteses e implantes http://www.ceramed.pt/pt/projectos.html http://www.brachiterapia.it/ita/html/carci.htm

9. http://www.msd-brazil.com/msdbrazil/patients/manual_Merck/mm_sec15_166.html#section_2http://www.msd-brazil.com/msdbrazil/patients/manual_Merck/mm_sec15_166.html#section_2

10. RADIOTERAPIA Consiste na utilização de radiações ionizantes para destruir células tumorais. • A radiação destrói preferencialmente as células que se dividem rapidamente  células cancerosas • Aa radiação também pode lesar tecidos normais  especialmente os tecidos nos quais as células normalmente se reproduzem rapidamente, como: • a pele, • os folículos capilares, • o revestimento dos intestinos, • os ovários ou os testículos • a medula óssea.

11. Radioterapia Inviabilização da reprodução celular Lesão no DNA Radiação Ionizante Formação de radicais livres Ionização do meio Déficit de proteínas reparadoras do DNA Morte Cél. Tumorais Reparam dano causado pela RI Cél. Normais Sobrevivem

12. Resposta dos tumores às radiações depende de: Sensibilidade do tumor à radiação Localização e oxigenação do tumor Qualidade e quantidade da radiação Tempo de administração Efeitos Colaterais Azooapermia,anovulação, leucopenia,plaquetopenia Imediatos : Tardios : Atrofias e fibroses

13. RADIOTERAPIA Geralmente, a radioterapia é realizada com um equipamento denominado acelerador linear. Os raios são direcionados com bastante precisão sobre o tumor. • curativa - quando se busca a cura do tumor • remissiva - quando o objetivo é a redução do tumor • profilática - quando apenas existem células cancerosas dispersas • paliativa - quando busca remissão ou diminuição de sintomas, como dor intensa • ablativa - para suprimir a função de um órgão, como, por exemplo, o ovário

14. Em geral, o tratamento é feito de maneira fracionada. • A radioterapia pode ser realizada basicamente de duas formas: Teleterapia ou radioterapia externa: Quando uma fonte externa é colocada à distância do paciente, através de um aparelho emissor de radiação. É a forma mais comum de tratamento radioterápico.

15. http://www.lip.pt/experiments/medica/radioterapia.html

16. Braquiterapia ou radioterapia de contato Quando utiliza isótopos radioativos em contato direto com o tumor. Infusão transperitoneal semi radioativa na próstata controlada por ecografia transretal Múltiplos catéter http://www.brachiterapia.it/ita/html/carci.htm

17. RADIOTERAPIA Direciona os raios para atingir somente células tumorais Radioembolização em microesferas de vidro injetadas nos vasos sanguíneos do tumor

18. http://www.msd- brazil.com/msdbrazil/patients/manual_Merck/mm_sec15_166.html#section_2

19. Alguns efeitos colaterais na radioterapia: Os efeitos indesejáveis costumam, na maioria das vezes, desaparecer logo após o término do tratamento. • vermelhidão na pele • diarréia • dor para urinar • boca seca • cansaço • perda de apetite Exemplos: -radiação de tumores de cabeça e pescoço causa inflamação das membranas mucosas do nariz e boca  feridas e ulcerações. -radiação sobre o estômago ou o abdômen causa inflamação do estômago (gastrite) e da parte inferior do intestino (enterite), resultando em diarréia.

20. QUIMIOTERAPIA Utilização medicamentos chamados de quimioterápicos ou antineoplásicos Atuam no organismo combatendo as células doentes, destruindo ou controlando o seu desenvolvimento. A maioria dos pacientes toma uma combinação de medicamentos. Por exemplo: drogas que destroem células tumorais  combinadas com drogas que estimulam o sistema imune do organismo contra o câncer.

21. QUIMIOTERAPIA • São agrupados em várias categorias: • agentes alquilantes: mostarda nitrogenada • antimetabólitos: interferem na síntese de DNA/RNA • alcalóides vegetais: interrompem a divisão celular • antibióticos antitumorais: lesam o DNA • enzimas: asparaginase, • hormônios: elevam ou reduzem a concentração de determinados hormônios  antiestrógenos (Tamoxifeno  câncer de mama ), antitestosterona (câncer de próstata) • modificadores da resposta biológica: interferon sarcoma de Kaposi

23. QUIMIOTERAPIA Indicações: • curativa - para eliminar o tumor • adjuvante - utilizada após cirurgia curativa para prevenção de metástases • neoadjuvante ou prévia - para redução parcial do tumor, como preparação para cirurgia ou radioterapia • paliativa - para amenizar efeitos e complicações da doença

24. QUIMIOTERAPIA Formas de administração: A quimioterapia pode ser administrada de diferentes maneiras. • oral - pílula, cápsula ou líquido, ingerido pela boca • intramuscular- por injeção no músculo do braço, perna ou nádegas • intravenosa- aplicada numa veia periférica (mãos ou braços) ou por um cateter. Aplicações podem ser: diárias, semanais ou mensais, com intervalos programados pelo médico.

25. A quimioterapia também pode ser combinada com outros métodos de tratamento como cirurgia e radioterapia.

26. QUIMIOTERAPIA A quimioterapia pode também atingir as células normais e provocar efeitos colaterais, como: • queda de cabelo • feridas na boca • dificuldades para engolir • náuseas e vômitos • constipação ou diarréia • anemia • aumento de sangramentos

27. IMUNOTERAPIA • Tratamento imunoterápico: se baseia na ativação do sistema imune contra a célula maligna. • Ela produz alguns tipos de proteínas que passariam a ser reconhecidas pelas células de defesa do organismo  destruição das células do tumor. • MECANISMOS: • inoculação de bactérias: BCG • anticorpos monoclonais: contra proteínas específicas  encontradas nas paredes das células neoplásicas • vacinas: separam antígenos específicos da célula tumoral  reinjetam no paciente, que teria seu sistema imune ativado

28. IMUNOTERAPIA A resposta imune regular não é suficiente para erradicar células tumorais • CÉLULAS CANCEROSAS ESCAPAM DO SISTEMA IMUNE: • Secreção de fatores imunossupressivos • Baixa expressão de antígenos ou moléculas MHC (principal complexo de histocompatibilidade) • Falta de co-estimulação

29. INIBIDORES DE ANGIOGÊNESE (VEGF) Representação esquemática da angiogênese normal Angiogênese: essencial no desenvolvimento de órgãos, cicatrização de ferimentos e processos inflamatórios

30. INIBIDORES DE ANGIOGÊNESE • Bloqueio da angiogênese  inibição de fatores de crescimento angiogênicos  bloqueio do crescimento do tumor  Angiostatinae Endostatina • Alvos: • -fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) • -receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) • -integrinas: reguladoras da angiogênese  mediadoras de adesão celular, migração e indução de eventos sinalizadores • Inibidores de integrinas: • Vitaxin: anticorpo monoclonal humanizado • Cilengitida:antagonista de integrinas

31. TERAPIA ANTIANGIOGÊNESE Antes do tratamento, com a irrigação sangüínea normal Depois: Com a irrigação sangüínea bloqueada, o tumor diminui de tamanho http://www.hospcancer-icc.org.br/conteudo.php?cid=35

32. TERAPIA MOLECULAR Alvos de estudo: proteínas tirosina-quinases transferem grupos fosfatos do ATP para aminoácidos específicos  fosforilação de proteínas  transmissão de sinais crescimento, diferenciação e morte celular Desregulação  níveis de expressão aumentado  câncer Alvos para inibidores farmacológicos Drogas alvo-dirigidas

33. ESTRATÉGIAS PARA TERAPIA MOLECULAR

34. TERAPIA MOLECULAR: Leucêmia mielóide crônica (LMC) Gleevec= imatinib -Resposta hematológica:  no. células T anormais -Resposta citológica: remove as células c/ cromossomos anormais

35. CÂNCER DE MAMAHERCEPTIN (trastuzumab):anticorpo monoclonal humanizado  bloqueador do Her-2/Neu  câncer de mama metastático em combinação com paclitaxel http://www.gene.com/gene/products/information/oncology/herceptin/moa.jsp http://www.roche.com/pages/facets/9/herc.htm

36. TERAPIA MOLECULAR • Gefitinibe (Iressa)  inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)  inibe ligação do ATP da tirosina quinase ao receptor intracelular  câncer de pulmão • Erlotinib (Tarceva) inibidor potente de EGFR  câncer de pulmão  associado a quimioterapia • Cetuximab ou C225 (Erbitux)  anticorpo monoclonal  contra sítio de ligação extracelular do EGFR  câncer de cólon • Bevacizumab (Avastin)  anticorpo humanizado  ação antiangiogênica  bloqueio do fator de crescimento endotelial vascular circulante (VEGF)  câncer de pulmão • Combrestatina A-4 fosfato (CA4P)  induz supressão seletiva da vascularização do tumor pela apoptose de células endoteliais e necreose hemorrágica

37. TERAPIA MOLECULAR • Drogas que promovem apoptose: TRAIL recombinante humano (ligante via extrínseca da apoptose) ativação das caspases  carcinoma tireoidiano • Inibidores do Htert (telomerase):nucleotídeo AZT  redução da atividade da telomerase e comprimento dos telômeros  câncer de mama  desvantagem lentidão na obtenção de resultados • OBJETIVOS: • Bloqueio de vias de sinalização que favorecem o crescimento do tumor • Destruição específica das células malignas • Modificações genéticas corretivas  inibição da expressão de genes anormais ou reexpressão de genes silenciados

38. TERAPIA GÊNICA

39. TERAPIA GÊNICA DO CÂNCER • 2/3 dos protocolos de terapia gênica em estudo envolvem cânceres não herdados: inativar oncogenes e repor genes supressores de tumor • introdução de genes supressores de tumor para restaurar a função perdida. Ex.: inserção gene TP53 normal em tumores de pulmão bloquear a progressão tumoral e apoptose • Imunoterapia: introdução de lipossomos com DNA para HLA-B27 em melanoma: expressão de HLA-B27 na superfície das células e destruição pelas células T citotóxicas  regressão do melanoma em alguns casos

40. TERAPIA GÊNICA DO CÂNCER • Tripla hélice: TFO ligam-se ao DNA duplex → bloqueia expressão gênica • Terapia "antisense“: bloqueia a tradução de mRNA transcritos por genes tumorais (Ex:VEGF, c-Fos) • Ribozima: moléculas de RNA → clivam RNA • Terapia pró-droga ou gene suicida: transferência de um gene (HSV-tk) → tirosina quinase → que ativam pró-drogas → tornam as células em divisão sensíveis a drogas selecionadas

41. TFO: polipurina ou poliadenina  ligam-se a cadeia rica em purina no sulco principal do DNA através de pontes de hidrogênio  região de regulação de transcrição gênica TFO Ex.: TFO promotor c-Myc, H-Ras,Her-2/neu Mudança conformacional do sulco: bloqueio interação DNA-proteína

42. AS: 15-20 pb ou complementar ao mRNA inteiro  bloqueiam os fatores de iniciação da tradução ou interação do mRNA e ribossomos. Ex.: AS complementar ao VEGF AS Oligos nucleases-resistentes

43. Ribozimas: moléculas de RNA que catalizam a clivagem sítio-específica de RNA (geralmente sítio 3’- códon GUN do mRNA) Ex.: fusão BCR-ABL: trinca GUU extremidade 3’ adjacente ao sítio de fusão →ribozima cliva mRNA quimérico mRNA H-Ras: (mutação códon 12) GGU→GUU

44. TERAPIA PRÓ-DROGA

45. NANOTECNOLOGIA • minúsculas partículas: variadas formas tubos, conchas, espirais • nano: um bilionésimo de metro. • Nanoconchas: cheias de partículas de ouro  destroem células tumorais quando aquecidas com a luz de um raio laser interagem com a luz de forma específica "configuradas" para destruir sob a ação de comprimentos de onda específicos • Nanotubo: combinado com anticorpos monoclonais, detecta células cancerosas alternativa barata para diagnosticar se células são cancerosas ou não, em minutos. http://www.inovacaotecnologica.com.br/noticias/noticia.php?artigo=010165051205

46. NANOTECNOLOGIA Nanoconchas - esferas microscópicas  núcleo de sílica, recoberto com uma finíssima camada de ouro e, em segundo lugar, luz com comprimento de onda na faixa do infravermelho. • injetaram nanoconchas na corrente sangüínea de camundongos com câncer de cólon  as nanoconchas se acumulam preferencialmente nos tumores (vasos mal formados e permeáveis)  irradiação dos tumores com fonte de laser  82% dos camundongos sobreviveram

47. NANOTECNOLOGIA ”Imunonanoconchas”: nanoconcha direcionável possa encontrar um tipo específico de câncer, onde quer que ele possa estar escondido • conectaram anticorpos anti-HER2 em nanoconchas  aplicaram essas imunonanoconchas sobre células de câncer de mama (em laboratório)  utilizaram raios laser para aquecer o agente. • coraram as células  somente morreram as células de expressão do HER2 que tinham sido ligadas a nanoconchas • Células que não foram expostas ao câncer também sobreviveram, sugerindo que o tratamento anticorpo-nanoconcha efetivamente destrói as células cancerosas HER2.

48. NANOTECNOLOGIA ”Nanocomplexo”: liposomo + anticorpo, junto com terapia genética  irá tanto detectar quanto alvejar células metastatizadas de câncer, destruindo-as. • liposomo encapsula o gene p53  ativa apoptose nas células com danos genéticos. • O complexo liposomo-anticorpo  encontra a célula cancerosa  ligando-se ao receptor transferrina (presente em grande número na superfície das células cancerosas). • Gene p53 transferido para a célula tumoral. • Terapia nanopartícula-p53: melhorou o tratamento do câncer por quimioterapia e radiação  morte as células danificadas  nanocomplexo atinge somente as células cancerosas

49. NANOTECNOLOGIA Nanotubos de carbono: de parede única com anticorpos monoclonais adsorvidos  detectam células do câncer de mama • Os anticorpos eram específicos para os receptores do fator crescimento 1 (IGF1R)  comuns em células cancerosas. • A técnica poderá ser utilizada para detecção de células tumorais recorrentes ou micrometástases remanescentes de um tumor já tratado • estudos em animais, analisando a sensibilidade do sistema anticorpo-nanotubo na detecção de células cancerosas no sangue e para detectar tipos específicos de células cancerosas lançadas na corrente sangüínea pelos tumores

50. OUTRAS TERAPIAS Outras formas de tratamento, chamadas de tratamento complementar e alternativo existem há muitos séculos, mas apenas no ano 2.000 foi publicado um guia sobre o assunto da Sociedade Americana do Câncer. Terapia complementar: São métodos de suporte que podem complementar o tratamento clássico, ajudando a promover o equilíbrio emocional e a reintegração psicossocial do paciente. Ex. acumpuntura, fisioterapia, fonoaudiologia,psicoterapia, musicoterapia etc.