A lcaloid din C helidonium majus , utilizat în tratamentul cancerului .

1. Alcaloid din Chelidoniummajus, utilizatîntratamentulcancerului. DomițianIoan PAȘCA Universitatea din Oradea Facultatea de Științe Departamentul de Chimie

2. Alcaloid din Chelidoniummajus,utilizatîntratamentulcancerului. 1 Introducere Concluzii Activitatefarmacologica Compusi 2 3 4

3. INTRODUCERE Utilizată de 3000 de aniînmedicinatradițională • Rostopasca Rostopasca (Chelidonium majus L.) cunoscută și sub denumirea populară de iarbă de negi sau negelariță, este o plantă perenă aparținând familiei Papaveraceae. Planta este răspândită pe toată suprafața globului, în Europa, America de Nord, Asia și în Nord-Vestul Africii, crescând predominant pe solurile bogate în azot. Cu toate că planta a fost folosită încă din antichitate, primul studiu farmacologic asupra acesteia a fost efectuat numai în 1818 de către Orfilis. http://www.naturespot.org.uk/species/greater-celandine UtilizatăînMedicinaTradiționalăChinezășiînHomeopatie

4. Fitoconstituenți • Chelidonina(baza tertiara), • Cheleritrina(baze cuaternarăde culoare roșie); • Sanguinarina(baze cuaternarăde culoare roșie); • α- homochelidonina; • Oxichelidonina; • Metoxichelidonina; • Hidroxichelidonina; • Oxisanguinarina; • Chelidimerina(numai în radacinile plantelor care cresc în America); • Berberinade culoare galbena; • Coptizina; • Tetrahidrocoptizina; • Stilopina; • Protopina; • α- allocriptopina; • Magnoflorina(prezentă numai în radacina); • Sparteinaîn mici cantitati în herba; • Alțiconstituienți: acid chelidonic, saponozide, carotenoide, substante rezinoase, ulei volatil (în urme), flavonozide, taninuri, acid nicotinic, nicotinamida.

5. ActivitateFarmaologică Activitateantivirală • Extractulalcoolic din rostopască are proprietăți antivirale asupra virusului Herpes simplex. • Sucul de rostopască și un extract pe bază de clorură de sodiu a prezentat acțiune antivirală (35 μg/ml) și virucidă asupra virusului Herpes simplex. • Alcaloizii benzofenantridinici și protoberberinici au fost testați pentru inhibarea reverstranscriptazei, activității ARN-ului virușilor tumorali. • Chelidonina, nu prezintă azot cuaternarșiprezintă o activitate foarte slabă împotriva virușilor ARN tumorali. • Chelidonina prezintă o activitate inhibitoare scăzută asupra revers transcriptazei virusului imunodeficienței dobândite de tip I (IC50 aproximativ 200 µg/ml) • Berberina prezintă o activitate moderată împotriva RT (IC50 aproximativ 100 µg/ml). • Extractul de rostopască a prezentat o acțiune antivirală într-un studiu in vivo realizat pe șoareci infectați cu virus gripal, însă numai în cazul în care cantitatea de virus administrată a fost una redusă.

6. ActivitateFarmaologică Activitateantitumorală • Extractulde rostopască a fost supus unui studiu in vitro pe linii de celule keratocite (celule HaCaT) cu înmulțire rapidă. O concentrație de 0,68 % alcaloid, estimat în chelidonină a inhibat creșterea celulelor HaCaT cu o valoare IC50 de 1,9µmol/l. Sanguinarina, cheleritrina și chelidonina au dat o valoare IC50 de 0,3; 3,2 și 3,3µmol/l. • Activitatea citotoxică a chelidoninei, sanguinarinei și berberinei a fost testată pe culturi de celule HeLa observându-se o acțiune inhibitoare semnificativă. • Efectul antitumoral a fost demonstrate in vivo pe linii de celule sarcom 180 și carcinom Erlich, observându-se o ușoară activitate inhibitoare. • A fost demonstrat faptul că un extract din rostopască conținând chelidonină are proprietatea de a anula în cazul mai multor linii celulare canceroase, proprietatea celulelor maligne de a-și dezvolta o rezistență la tratamentul medicamentos, prin interactiunea cu: transportorii ABC, CYP3A4 și GST, prin inducerea apoptozei și efectele citotoxice. • Acțiunea chelidoninei a fost testată in vitro pe linii de celule HepG2 asupra cărora chelidonina are o acțiune apoptotică după 24 de ore. În timp real datele RT-PCR au arătat faptul că expresia PGP a crescut de aproximativ trei ori în cazul celulelor HepG2 tratate cu chelidonină în comparație cu celulele de control netratate. De asemenea activitatea telomerazei a fost redusă semnificativ după administrarea unor doze foarte mici de chelidonină. Tratarea repetată a celulelor cu doze foarte mici de chelidonină a cauzat o scădere a ratei de creștere de patru săptămâni.

7. ActivitateFarmaologică Activitateanalgezică • Acțiunea analgezică a extractului de rostopască implica mecanismele GABA-ergice din sistemul nervos şi a receptorilor pentru glicină. • Extractul pe bază de rostopască prezintă și activitate anti-inflamatoare, antimicrobiană și imonomodulatoare.

8. Compuși Chelidonina Chelidonina este un alcaloid care face parte din clasa benzo [c] fenantridinei. În ceea ce privește acțiunea chelidoninei atât ca antitumoral cât și ca analgezic a fost intens cercetatăînsă din păcate sunt puține aplicații practice ale utilizării acesteia ca medicament, motiv pentru este important să dezvoltăm noi compuși cu potențial antitumoral. După cum reiese din studiile prezentate anterior în unele cazuri chelidonina nu este una dintre cele mai bune soluții, aceasta având, în funcție de caz un potențial ridicat sau mediu. Dezvoltarea unei molecule hibrid ar rezolva această problemă prin simplul fapt că alcaloidul chelidonină, ar fi legat de o altă moleculă care prezintă o acțiune mai puternică.

9. Compuși Chelidonina Există un produs care conține alcaloizi din rostopască, în special chelidonină, și thiotepa, un medicament chimioterapeutic (Fig. 2). În cercetările realizate, Dr. Nowiky arată faptul că acest medicament „se acumulează în țesutul malign în câteva minute de la administrare având nu doar activitate citostatica, ci și citolitică împotriva celor 60 de linii celulare umane cancerigene testate (carcinoame ale creierului, ale ovarelor, ale colonului și ale rinichilor, carcinoame pulmonare cu celule mici și celule non-mici, melanoame, leucemie și limfom). Medicamentul induce apoptoza în liniile celulare cancerigene ale pancreasului: Jurkat, THP-1, MIA PaCa2, BxPC3 si AsPC1 dupa arestul ciclului celular în profază și metafază prin stabilizarea tubulinei monomerice, în timp ce testele pe mononuclearele periferale normale nu au indicat nici o diferență între rata apoptozei și fazele ciclului celular. Testele au indicat selectivitatea preparatului de a induce apoptoza și a nu dăuna celulelor normale.”(Dr. Vassil Nowiky)

10. Compuși Chelidonina • În unul din studiile sale Dr. Nowiky arată faptul că, medicamentul prezintă florescență ultravioletă, prin faptul că acesta administrat injectabil, intramuscular în regiunea gluteală a fost identificat în țesutul malign după 5 minute de la injectare prin observarea pecientului în lumină ultravioletă (Foto. 1). • Prezența activității florescente a medicamentului și acumularea acestuia în țesutul malign la scurt timp de la administrare a fost observată la mai mulți pacienți care prezentau neoplasme de suprafață, din care amintim pacienți diagnosticați cu bazilom, carcinom amigdalian ( Foto. 1) și melanom malign. • (http://www.ukrain.ua/present/ukrain.html)

11. Concluzii Rostopasca este o plantă care ar trebuii să fie din ce în ce mai mult în atenția comunității științifice, pentru a cunoaște cât se poate de bine potențialul terapeutic al acesteia și nu numai. Aspectele prezentate în lucrarea de față sunt doar câteva din motivele care argumentează necesitatea cercetării mai atente a compușilor din rostopască, în special a chelidoninei și dezvoltarea de noi medicamente prin obținerea de molecule hibrid între chelidonină și alți compuși terapeutici. Ne propunem ca dezvoltarea unei molecule hibrid care va avea la bază chelidonina și un alt compus farmaceutic, precum și acțiunea acesteia ca agent antitumoral va fi prezentată într-o lucrare viitoare.

12. Bibliografie [1] Eugen Giurgiu, Octavian Claudiu Giurgiu (2013): Plantemedicinaleimportanteîntratamentelenaturiste, Ediția a III-a, p. 1159. [2] PDR for Herbal Medicines, Medical Economics Company, p. 169 – 170. [3] Amoros M, Fauconnier B, Girre L. (1977): Propriétésantivirales de quelquesextraits de plantes indigenes. AnnalesPharmaceutiquesFrançaises., 35: 371-376 [4] Kéry A et al,(1987): Antiviral alkaloid in Chelidoniummajus L. ActaPharmaceuticaHungarica, 57: 19-25 [5] Sethi ML. (1983): Enzyme inhibition VI: Inhibition of reverse transcriptase activity by protoberberine alkaloids and structure-activity relationships. Journal of Pharmaceutical Sciences, , 72(5):538-41. [6] Tan GT, Pezzuto JM, Kinghorn AD, Hughes SH. (1991): Evaluation of natural products as inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase. Journal of natural products, 54(1):143-54. [7] Lozyuk LV (1977): Antiviral properties of some compounds of plant origin. Mikrobiologicheskiĭzhurnal. 39(3):343-8. [8] Ulrichová J, Walterová D, Vavrečková C, Kamarád V, Šimánek V. (1996): Cytotoxicity of Benzo[c]phenanthridinium Alkaloids in Isolated Rat Hepatocytes. Phytother Res. Phytotherapy Research, 1996, 10 (3): 220–223 [9] Hladon B et al, (1978): Cytotoxic activity of some Chelidoniummajus alkaloids on human and animal tumor cell cultures in vitro. Annalespharmaceutiques (Poznan), 13: 61-8 [10] Sokoloff B, Saelhoff CC, Takeushi Y, Powella R. (1964): The antitumor factors present in Chelidoniummajus L. I. Chelidonine and protopine. Growth. 28:225-31 [11] El-Readi MZ, Eid S, Ashour ML, Tahrani A, Wink M (2013): Modulation of multidrug resistance in cancer cells by chelidonine and Chelidoniummajus alkaloids. Phytomedicine. Feb 15. 15;20(3-4):282-94. [12] Kim Y, Shin M, Chung J, Kim E, Koo G, Lee C, Kim C. (2001): Modulation of Chelidoniiherba on GABA activated chloride current in rat PAG neurons. The American journal of Chinese medicine, , 29(2):265-79. [13] Shin MC. (2002): Modulation of Chelidoniiherba on glycine-activated and glutamate-activated chloride current in rat PAG neurons. Clinical chimicaacta, , 337:1-2 [14] Arnold Brossi, (1983): The Alkaloids, Chemistry and Pharmacology. Volume 22. Academic Press, , p. 266 [15] VassilNowiky, NSC631570. Efficacy, safety, quality. Ukrainian Anti-cancer Institute. [16]VassilNowiky, Results of the preclinical and clinical study. Ukrainian Anti-cancer Institute. [17] Internet: http://www.ukrain.ua/present/ukrain.html

13. VĂ MULȚUMIM !