Modélisation du tissu nerveux pour la recherche pharmaceutique et médicale

1. Modélisation du tissu nerveuxpour la recherche pharmaceutique et médicale Pierre CHAUVET Institut de Mathématiques Appliquées, UCO Société VFS-Bio pierre.chauvet@uco.fr

2. Plan de l’exposé • Contexte des travaux • Choix méthodologiques • Premiers modèles, validations • Travaux à venir • Méthodes de simulation • Problèmes (math., algo.) en suspends

3. L’industrie pharmaceutique: de mauvaises perspectives Nombre de nouveaux médicaments lancés aux USA • Utilisation des médicaments génériques • En 2005, 53 des 100 médicaments les plus vendus sont passés dans le domaine public • – Source: Med Ad news 52 31 1991 2001 Source: Centre for Medicines Research

4. Explosion des coûts de la R&D

5. Faible productivité de la recherche pharma. Croissance importante du nombre de molécules candidates grâce aux nouvelles technologies Croissance du coût des essais cliniques et décroissance du nombre de molécules retenues 1 molécule utilisable pour 10000 testées

6. Une réponse: la recherche « In Silico » Travaux de R&D menés en collaboration avec la société VFS-Bio sur la modélisation de tissus nerveux dans l’objectif • de trouver des cibles pour l’amélioration de certaines fonctions cognitives • d’étudier l’effet de combinaisons de molécules aux propriétés connues individuellement • d’intégrer les résultats d’observations in vivo/in vitro lors de projets impliquant de nombreuses équipes de recherches médicales/pharmaceutiques • de tester leurs hypothèses, proposer de nouvelles expériences

7. Création de la société VFS-Bio • VFS-Bio™ est une société du domaine de la Biologie Intégrativecréée en décembre 2006, à double vocation : • 1. SERVICES(conseil et R&D): aux laboratoires pharmaceutiques et aux organismes susceptibles de tester l’action d’agents chimiques sur les systèmes biologiques • 2. R&D interne pour : - accroître continûment la base de données de modèles - améliorer les processus de calcul (parallélisation) Objectif : • comprendre les mécanismes sous-jacents • optimiser la recherche de Lead • augmenter la productivité

8. Choix méthodologiques Issus des travaux théoriques du Pr G. Chauvet : • Etude d’une fonction physiologique plutôt que d’une structure • Modélisation systémique:- séparation structure modèle / dynamique- dynamique de chaque sous-système moins importante • Modélisation à plusieurs niveaux d’organisation, formalisation continue en espace • Découplages partiels selon différentes échelles de temps

9. Physiologie:Science traitant des fonctions des organismes vivants et de ses parties, ainsi que des facteurs et processus physiques et chimiques impliqués Fonction physiologique: combinaison d’interactions fonctionnelles entre structures permettant d’obtenir un certain résultat (« action -> produit ») (http://www.admiroutes.asso.fr/gilbertchauvet/theorisation.htm)Exemple: la nutrition, la reproduction, l’homéostasie, la locomotion, la perception, etc.Homéostasie: équilibre dynamique qui nous maintient en vie (Claude Bernard) Système physiologique: ensemble des structures permettant l’émergence d’une fonction physiologique Fonctions et systèmes physiologiques

10. Fonction physiologique: apprentissage & mémorisation Principales variables d’interactions: potentiel de membrane, concentration de calcium Approche « réductionniste »: tissu=neurones; évacuer le lien avec système endocrine (hormones), système cardio-vasculaire (oxygène, nutriments) et cellules gliales Approche « complexe » : prévoir ces liens (appli: effets du stress), prévoir les effets spatiaux (appli: effets couplages éphaptiques) Exemple: apprentissage et mémorisation

11. Integration de l'axe HPA dans le modèle de “Learning & Memory” de l'hippocampe Cortisol Neurone pyramidal de la région CA1 (hippocampe) Action du stress sur l'organisme

12. Integration du système cardiovasculaire dans le modèle de “Learning & Memory” de l'hippocampe

13. Quelques définitions • Modèle Intégré • Modélisation systémique  d’une fonction physiologique ou  d’une structure qui participe à l’émergence de cette fonction. • Défini par une géométrie (topologie),  une collection de modèles élémentaires,  les couplages entre ces sous-modèles,  d’éventuelles stimulations de l’environnement.

14. Quelques définitions • Modèle élémentaire • Mécanisme local impliqué dans une fonction physiologique. • Modèle mathématique publié ou dérivé de recherches dans le domaine. • Résolution locale, dans sa propre échelle de temps. • La combinaison de plusieurs modèles élémentaires forme un mécanisme à un niveau d’organisation plus élevé. /** * model HPG_Ruan * * @author Pierre Chauvet * @version 1.0 * @see TBaseModel */ Model "HPG_Ruan" Parameters b1=1.29; b2=0.97; b3=1.39; g1=10; g2=0.7; chpg=100; hhpg=1; tauhpg=0.25; Variables Rhpg=10.0; //GnRH Lhpg=50.0; //LH Thpg=50.0; //Testosterone EquationsDiff(Rhpg) = chpg-hhpg*Thpg-b1*Rhpg; Diff(Lhpg) = g1*Rhpg-b2*Lhpg; Diff(Thpg) = g2*Delay(Lhpg,tauhpg)-b3*Thpg; SimPreferredParsSolver="RK2"; StepTime=0.0001;

15. Exemple 1: modèle intégré de l’épine dendritique • Contexte: Etude de la synergie des récepteurs AMPA et NMDA sur les flux de calcium • Construction d’un modèle d’épine dendritique basé sur un ensemble de modèles élémentaires couplés • Etude de l’effet des couplages entre différents types de récepteurs membranaires • Observation de la synergie entre récepteurs sur le flux de Calcium  phénomène d’émergence • Les résultats numériques sont en accord avec les données expérimentales  confirmation de notre modèle

16. Exemple 1: modèle intégré de l’épine dendritique • focus sur canaux & Calcium:- dynamique de la concentration de glutamate prédéfinie • Diffusion du Calcium, buffers et échangeurs intégrés un modèle élémentaire simplifié (équation du calcium) • pas de géométrie (épine dendritique réduite à un point) J.-M. Dupont

17. Exemple 1: structure du modèle intégré 4 sous-modèles en interaction:

18. Exemple 1: dynamique du modèle intégré Description après spécification des modèles élémentaires

19. Number of AMPAr Number of NMDAr Max. Calcium Concentration (in M) 0 30 0.187 5 25 2.812 10 20 3.624 15 15 3.460 20 10 3.343 25 5 3.250 30 0 3.164 Exemple 1 : quelques résultats • Simulations pour toutes les combinaisons de • nAMPA (nombre de AMPAr) dans {0,5,10,15,20,25,30} • nNMDA (nombre de NMDAr) dans {0,5,10,15,20,25,30} • sous la contrainte nAMPA + nNMDA = 30

20. Exemple 1: conclusion • Récepteurs lents (NMDA) : difficultés à provoquer une dépolarisation suffisante • Récepteurs rapides (AMPA) : difficultés à soutenir un afflux de calcium … mais : couplage entre récepteurs lents et rapides  Propagation du signal  Induction de la LTP/LTD

21. Exemple 2: circuit local de la couche CA1 de l’hippocampe • Contexte: Etude combinaison Ampakine - Nmdakine sur l’induction de la LTP/LTD dans la couche CA1 de l’hippocampe • Montre que seul un modèle avec interneurone inhibiteur permet de retrouver les courbes expérimentales • Etude de cas pathologiques (Alzheimer,Schizophrénie) • Effet de combinaison Ampakine-Nmdakine sur l’induction de la LTP/LTD

22. Exemple 2: Structure & Dynamique

23. Exemple 2: Résultats

24. Travail en cours: modèle de tissus nerveux générique • Contexte: Réalisation d’une plateforme d’intégration de données et d’hypothèses provenant d’équipes de biologistes pour des projets ANR/Européens du pôle MEDICEN • Modèle à 3 niveaux d’organisation (couches / cellules / canaux) • Doit intégrer cellules neuronales, gliales, capillaires et possibilité de couplage avec système endocrine • Réalisable uniquement en travaillant avec des densités de structure

25. Modélisation continue du tissu • Le tissu est associé à un certain nombre de densités de cellules. • Les cellules neuronales sont associées à certain nombre de densités de synapses. • Une densité est définie dans l’espace de la structure à laquelle elle est associée.

26. Application à l’hippocampe • Etude de certaines pathologies, de l’effet du stress Intégrer du niveau biochimique au niveau cellulaire:- topologie des réseaux- couplage entre réseaux (neurones, astrocytes, capillaires)

27. Déclenchement d’une crise d’épilepsie Diffusion faible des neuromédiateurs Diffusion forte des neuromédiateurs

28. Méthode de simulation • Création d’un outil de simulation basé sur- un “framework” théorique qui fournit un formalisme commun pour des phénomènes à différents niveaux de structures dans un système hiérarchique (Pr G. Chauvet) • POO, approche de type MDA

29. Méthode de simulation La simulation suit une logique hybride: évènementielle & continue (discrétisation à pas adaptatifs) Models Group Timer Timer Models Group Time StepDynamical systems Timer Models Group Send “Solve” message t events Solve associated discretized system Distributed Model Put “Solve” event Send “Solve” message t + timestep

30. Problèmes en suspends Concernant les systèmes dynamiques: • Algorithmes de réduction (simplification) ? • Algorithmes de découplage (morcellement) selon les différentes échelles de temps, le nombre d’interactions • Automatisation de l’analyse des systèmes dynamiques (points stationnaires, stabilité, sensibilité, …)

31. Problèmes en suspends Concernant la modélisation : • Langage unifié (« UPML ») permettant de générer automatiquement les modèles « compilés » pour n’importe quelle fonction physiologique • Accessible à des non informaticiens, des non biomathématiciens ? • Parallélisation…

32. Changement de stratégie économique • Echec du modèle économique initial (mauvaise perception de l’industrie pharmaceutique) – Abandon du Drug Discovery comme activité principale • Passage de tous les outils de simulation et des formats de description en open-source • Ré-orientation vers le support à la recherche publique • Premières participations à des projets ANR et Européens au sein du pôle de compétitivité MEDICEN