Prof. Fürst Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet

1. AZ ABÚZUS GYÓGYSZERÉSZETI VONATKOZÁSAI Prof. Fürst Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet Szakgyógyszerész képzés Budapest 2011. október 22.

2. Bármelyszer: • nem orvosi (nem receptre előírt) • önkezű • az adott ország társadalmi szokásaitól eltérő adagolása medicinális TOLERANCIA • hatásgyengülés (deszenzitizáció) ABÚZUS (visszaélés) DEPENDENCIA (függőség) • pszichés (pszichológiai, viselkedési) • fizikális (fiziológiás, fizikai, testi) ADDIKCIÓ • a pszichés és fizikális dependencia valamennyi kritériuma fennáll (DSM IV)

3. DIAGNOSTIC CRITERIA FROM DSM-IVTM A DROG DEPENDENCIA KRITÉRIUMAI KülönbözőPSYCHOTROPszerek idézhetik elő • súlyos függőség (a drog határozza meg az életvitelt, a magatartást) • Sikertelenkisérletek a leszokásra, az adag csökkentésére • Sokidőtelik el • megszerzéssel • használattal • a hatás elmúlásáig • Társadalmi/családifunkciók felborulnak • Ahasználat folytatódik- a kellemetlen pszichés/fizikális hatásokellenére DSM=Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders • Közös tulajdonság:"reward"pozitiv megerősítő ("REINFORCER") hatás

4. VULNERÁBILITÁS ("drogos személyiség"?) • impulzív • új izgalmakat kereső • társadalmi normák ellen lázadó • frusztrációkat rosszul tűrő • veszélyeket kereső személyiségek • gyakori pszichiátriaikórképek • depresszió • szorongás • antiszociális magatartászavarok GenetikaifaktorokSzociológiaifaktorok

5. TUDATMÓDOSÍTÓ (PSZICHOTROP) SZEREK Természetes Szintetikus anyagok, melyek • a KIR izgalmát/depresszióját, hallucinációkat váltják ki • motoros • ítélőképességbeli • magatartásbeli • felfogóképességi • tudati zavarokat idéznekelő

6. AZ ABÚZUS-SZEREK FARMAKOLÓGIAI OSZTÁLYOZÁSA • OPIOIDOK • CENTRÁLIS DEPRESSZÁNSOK • SZIMPATOMIMETIKUS PSZICHOMOTOROS STIMULÁNSOK • KOFFEIN ÉS NIKOTIN • CANNABINOIDOK • PSZICHEDELIKUMOK (hallucinogének, pszichotomimetikumok) • INHALÁNSOK • LEGÁLIS (receptre kapható) GYÓGYSZEREK(anxiolytikumok, szedativumok ) „non substance abusus”: patológiás játékszenvedély, vásárlás, evés, stb.

7. SOME NATURALLY OCCURRING DRUGS Magic mushrooms Amanita muscaria (muscimol) Psylocibe (psilocin) Cactus Catha edulis Peyote (mescalin) (cathinon, mephedron) Atropine-containing plants Atropa belladonna Datura stramonium

8. ILLUSTRATIONS FROM SCHEDULE OF CONTROLLED SUBSTANCES

9. életprevalencia európaiátlag A TILTOTT SZEREK ÉLETPREVALENCIA ÉRTÉKE EURÓPÁBAN 2007 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Svájc Málta Izland Ciprus Belgium Ukrajna Litvánia Írország Ausztria Bulgária Románia Norvégia Szlovákia Hollandia Szlovénia Portugália Lettország Észtország Finnország Man Sziget Svédország Csehország Olaszország Oroszország Görögország Németország Horvátország Franciaország Lengyelország Magyarország Faröer Szigetek Egyesült Királyság (Hibell és társai 2009: 85)

10. életprevalencia Svájc Málta Izland Ciprus Belgium Ukrajna Írország Litvánia Ausztria Bulgária Románia Norvégia Szlovénia Szlovákia Hollandia Portugália Lettország Észtország Finnország Man Sziget Svédország Csehország Olaszország Oroszország Görögország Németország Horvátország Franciaország Magyarország Lengyelország Faröer Szigetek Egyesült Királyság GYÓGYSZER ALKOHOLLAL EGYÜTT TÖRTÉNŐ FOGYASZTÁSÁNAK ÉLETPREVALENCIA ÉRTÉKEI EURÓPÁBAN 2007 20 18 16 európaiátlag 14 12 10 8 6 4 2 0 (Hibell és társai 2009:92)

11. DROGSZEDÉSSEL KÖZVETLENÜL KAPCSOLATBA HOZHATÓ HALÁLESETEK MAGYARORSZÁGON 1997-2007 KÖZÖTT * A 2003 évi adatokat a Focal Point, a többi évek adatait a Semmelweis Egyetem Igazságügyi Orvostani Intézete szolgáltatta. ** A 2007 évi adatok a Szociális és Munkaügyi Minisztérium „Jelentés a magyarországi kábítószerhelyzetről 2008” szakmai kiadványsorozatában jelent meg.

12. MESOLIMBIC DOPAMINE„REWARD” SYSTEM

13. A KÁBÍTÓSZEREK1 FELOSZTÁSA HATÁSMECHANIZMUSUK SZERINT 1 azok a szerek, melyek a 3 mechanizmus egyikébe esnek 2 RR= az addikció relatív rizikója: 1 = nincs addikció; 5 = erős addikció Rövidítések: 5-HTxR: szerotonin receptor; CB1R: kannabinoid1 receptor; DAT: dopamin transzporter; Kir3 csatorna: befelé irányuló K csatorna; NET: norepinefrin transzporter; VMAT: vesicular monoamin transzporter

14. NEUROPHARMACOLOGIC CLASSIFICATION OF ADDITIVE DRUGS BY PRIMARY TARGET

15. A KÁBÍTÓSZEREK1 FELOSZTÁSA HATÁSMECHANIZMUSUK SZERINT 1 azok a szerek, melyek a 3 mechanizmus egyikébe esnek 2 RR= az addikció relatív rizikója: 1 = nincs addikció; 5 = erős addikció Rövidítések: 5-HTxR: szerotonin receptor; CB1R: kannabinoid1 receptor; DAT: dopamin transzporter; Kir3 csatorna: befelé irányuló K csatorna; NET: norepinefrin transzporter; VMAT: vesicular monoamin transzporter

16. KOKAIN AMFETAMIN VMAT - - AMF DA DAT DAT DAT DAT - - - DA DA DA DA DA DA AMFETAMIN KOKAIN A KOKAIN ÉS AZ AMFETAMIN HATÁSMECHANIZMUSA A DOPAMINERG (DA) NEURONON VMAT =Vesicular Monoamine Transporter

18. programming and recording equipment infusion pump catheter cubicle lever System for i.v. drug self-administration in ratsfitted with a catheter dwelling chronically in a jugular vein. The catheter is connected to an infusion pump containing a drug solution, and lever-presses operate a switch connected to the programming and recording apparatus. The rat can learn to self-adminster a positively reinforcing drug by pressing the lever.

19. N CH 3 R O OH R = OH = MORPHIN R = OCH3 = CODEIN

20. 17 14 3 6 p o z í c i ó k C-3 C-6 C-14 N-17 név kettőskötés N-CH3 MORFIN SZÁRMAZÉKOK O OH HO t e rm é s z e t e s a l k a l o i d o k morfin -OH -OH -H -CH3 C7=C8 kodein -OCH3 -OH -H -CH3 C7=C8 tebain -OCH3 -OCH3 -H -CH3 C6=C7; C8=C14 f é l s z i n te t i k u s s z á r m a z é k o k etilmorfin -OC2H5 -OH -H -CH3 C7=C8 heroin -OCOCH3 -OCOCH3 -H -CH3 C7=C8 dihidromorfinon -OH =O -H -CH3 - dihidrokodein -OCH3 -OH -H-CH3 - oximorfon -OH =O -OH -CH3 - oxikodon -OCH3 =O-OH -CH3 - nalorfin -OH -H -H -CH2CH=CH2 C7=C8 nalbufin -OH -OH -OH -CH2- - naloxon -OH =O -OH -CH2CH=CH2 - naltrexon -OH =O -OH -CH2- -

22. Heroin. First marketed as a cough supressant, it was especially recommended for the treatment of tubercolosis. Bayer began selling heroin in 1898.The name derives from the German for „great” or „heroic”. Courtesy of the National Library of Medicine.

23. Depresszív Analgesia Euphoria Légzés Köhögés Sedatio Obstipatio Simaizmok tónusa nő Biliaris Húgyúti (vizelet retenció) Bronchus szűkűl Stimulatív Hányás, miozis Egyéb hatások Bőrerek tágulnak arc nyak Piloerekció Szüléslassítás H-release (viszketés ) Adenylcyclase  Egyéb centrális hatások Izomrigiditás (Striatum, DA szerepe) Hőmérséklet  (Hypothalamus) Endokrin hatások ACTHADH  stb. Cardiovascularis hatások BpCentr.adr.tonus  MORFIN HATÁSOK CENTRÁLIS PERIFÉRIÁS

24. KRÓNIKUS AKUT Tolerancia napok-hetekalatt kereszt tolerancia Desensitisatio v. tachyphylaxia percekalatt (hisztamin-felszabadítás szimpatomimetikumok) HATÁSGYENGÜLÉS (tolerancia)

25. Tolerance (T) andphysicaldependence(PD) • CAMP upregulation • Receptor recycling • Normally: activation of µ-OR by EOP-endocytosis-resensitisation-recycling to plasma membrane • Morphine fails to induce endocytosis-Contrast to methadone (T-D ?) • Receptor uncoupling-recoupling- recycling • NMDA receptors – antagonists block T

26. HEROIN ELVONÁSI TÜNETEK szekunder fázis (26-30 hét) akut fázis (7-10 nap) hipertenzió hipertermia hiperpnoe ásítás könnyezés (nyálfolyás, orrfolyás, izzadás) nyugtalanság, „drug seeking behavior”, craving gyengeség libabőr („hideg pulyka”) hányinger-hányás izomfájdalmak hipotenzió hipotermia bradikardia midriázis légzőközp. ingerlékenység csökken CO2 -iránt Relative Risk of addiction (RRA): 4

27. Time course of severity of withdrawal effects for drugs with long (A),short (B) durations of action or with antagonist administered (C). No antagonist present in A or B. Maximum effect C (antagonist) B Severity of withdrawal effects A No effect 0 Time

28. AZ OPIÁTMÉRGEZÉS TIPIKUS TÜNETTRIÁSZA • eszméletvesztés (kóma) • légzésritkulás (légzésmegállás) • miosis (tűhegy pupilla) +cyanosis, hypotermia, bradycardia, görcsök, gyengült reflexek szúráshelyek Azonnali teendők: • a légutak szabaddá tétele, mesterséges lélegeztetés, • 0,4-2 mg naloxoninjekció, többször megismételni. (Naloxonnal elvonási tüneteket lehet előidézni!)

29. HEROIN MORTALITÁS • Bűnözés • Az “utcai” heroin változó tisztasága • Iv adagoláskor súlyos infekciók: • Bakteriális fertőzések (abscessusok, endocarditis) • Tbc • Hepatitis C • AIDS

30. Detoxifikálás Farmakoterápia (pszichoterápia) Drogmentesség Rehabilitáció Reszocializáció

31. METHADON LAAM (L-acethyl-methadol) TERÁPIA 60 50 40 30 20 10 0 morfin methadon Elvonási szindróma (score) (nap) 0 2 4 6 8 10 12 14

32. NALTREXON TERÁPIA • motiváció • drog-mentesség • naltrexon (pos) • recidiva veszélye kisebb

33. „UROD” ULTRA RAPID OPIOIDDETOXIFICATION

34. POTENTIAL INDICATIONS FOR BUPRENORPHINE AS A TREATMENT MEDICATION FOR OPIATE DEPENDENCE („BRIDGE”) B U P R E N O R P H I N E STREET OPIATES STREET OPIATES METHADONE STREET OPIATES METHADONE STREETOPIATES STREETOPIATES METHADONE STREETOPIATES METHADONE BUPRENORPHINE NALTREXONE NALTREXONE DRUGFREE DRUGFREE

35. KIR-STIMULÁNSOK AMFETAMINOK • DEXTROAMFETAMIN • METAMFETAMIN( „Speed”) • FENMETRAZIN (Preludin) • METILFENIDAT (Ritalin) • DOM („STP”; dimetoxi-4-metilamfetamin) • MDA (metilén-dioxi-amfetamin) MDMA(ecstasy; metilen-dioxi-metamfetamin)

36. 3 2  CH2-CH2-NH2 4 1 6 5 HO HO OH CH-CH2-NH2 HO HO CH2-CH2-NH2 Norepinephrin Dopamin CH2-CH-NH2 CH2-CH-NH-CH3 CH3 CH3 Amphetamin O Methamphetamin CH2 - CH - NH - CH3 H2C CH3 O Methylendioxymetamphetamin(MDMA, „ecstasy”) Phenylethylamin (PEA)

38. AZ AMFETAMINOK AKUT HATÁSAI • euforia (high), „run” „rush”, „flash”, orgazmus szerű intenzív érzés • tág pupilla • szapora pulzus • remegés • vérnyomás • az anyagcsere (étvágy csökken) • a testhőmérséklet (>41 Co fölé) • mellkasi fájdalom • a bőrerek szűkülete • merev izomzat • erős izzadás • hányinger, hányás • nagy folyadékveszteség, savanyú lehelet, (kiszáradás, acidózis) • pánikszerű szorongásos állapot • delírium, esetleg hallucináció • görcsrohamok • súlyos esetben eszméletvesztés • p.os (pill) • iv (infekciók, arteritis, agyvérzés) • smoking („ice”: metamphetamine crystals Relative Risk of addiction (RRA): 5 Túladagolás: haloperidol

39. AMFETAMINOK KRÓNIKUS HATÁSAI • pszichés függőséget okozó hatásuk erős • fizikai függőség kialakulását sokáig nem tartották jellemzőnek. Elvonási tünetek: • extrém fáradtságérzés • hosszú, nyugtalan alvás • ébredés utáni mohó étvágy • drogkereső viselkedés • depresszió • tolerancia

40. „Dance drug”, jó hangulat, eufória, társaságkeresés, élénkség, érzékelések fokozódása

41. ECSTASY FOGYASZTÁS KÖVETKEZMÉNYEI Környezet: koncertek, „rave” partik Relative Risk of addiction (RRA): ? Krónikus hatások agresszió, depresszió, pszichózis, kognitív funkciók romlása

42. NEUROTOXIC EFFECTS OF MDMA AxonTerminals Axon Cell Body Nucleus Long-term Normal Short-term 5-HT neurons (Non human primates)

43. MDMA INTOXIKÁCIÓ KEZELÉSE • supportiv terápia: • agitáció/konvulziók: diazepam (CPZ  !!!) • gyomormosás aktív szénnel • ventilláció biztosítása • hypotenzió: folyadék-, ion pótlás • hőmérséklet kontroll:42o C fölött nincs túlélés!!!! (hűtőtakaró; jégtömlő; jéghideg infúzió stb.) • neuromuscularis blokád:dantrolen (gátolja a Ca++ release- t SR-ből • metabolikus acidosis (arrhytmiák) nátrium bikarbonát – glucose-insulin terápia • DIC: súlyos vérzés – alvadási faktor pótlás • specifikus terápia • szelektív 5-HT2 receptor antagonista: ketanserin • - chlormethiazole: gátolja thermogenesist (patkány)

44. MEPHEDRON („miau-miau” „Mephisto”, „Kati”, „Zsuzsi” ) • Catha edulis (cathinon) • 4-methyl-meth-cathinon („khat” alkaloid 4-MMC) • Symp. mim. toxicitás ~ amfetaminok ~ MDMA • Svédország: első halálos áldozat • UK 2 halálos áldozat Magyarországon kábítószerlistára került (2010 november )

48. THE INTENSITY AND TIME COURSE OF COCAINE INTOXICATION Maximum iv smoking Cocaine „high” i.nasal oral None 10 20 30 40 50 60 120 Time (min)

49. KOKAIN „SZUPERAMFETAMIN” • Hatások: hasonlóak az amfetaminokhoz • „KOKAIN PSZICHÓZIS” Relative Risk of addiction (RRA): 5 • élénk képek • akusztikus téveszmék • taktilis téveszmék • pszichésfüggőség(„kokain vágy”) erős • fizikai függőséget nem okoz (?) kimerültség, aluszékonyság, depresszió, bradikardia ? • toleranciakialakulhat • Kokain szippantóknál: • gyakoriorrvérzés • krónikusrekedtség • orrsövénygyulladás súlyos esetben az orrsövény átfúródása

50. KOKAIN TÚLADAGOLÁS • nagy lipidoldékonyság („crack”) • keringés összeomlása ritmuszavar • infarktus • ischaemiák • görcsök • stroke • migrén • hipertermia • légzésdepresszió • orrvérzés • fejfájás • fáradtság/depresszió • rekedtség • keringési zavarok • KIR tünetek • szorongás • paranoia • halálfélelem • Halálos kimenet DIAGNOSZTIKUS ÉRTÉKŰ TÜNETEGYÜTTES