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Diabetes Mellitus Tipo 2 Tratamiento después de la Metformina

Diabetes Mellitus Tipo 2 Tratamiento después de la Metformina. Dr. Juan Díaz Salazar Internista & Endocrinólogo Hospital Médica Sur. ENSANUT 2012. Diabetes Mellitus tipo 2. %. 5.6-7.6. 7.7-8.1. 8.2- 9.2. 9.3-10.1. 10.2-12.3. Prevalencia con diagnostico previo 9.2%

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Diabetes Mellitus Tipo 2 Tratamiento después de la Metformina

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  1. Diabetes Mellitus Tipo 2Tratamiento después de la Metformina Dr. Juan Díaz Salazar Internista & Endocrinólogo Hospital Médica Sur

  2. 1. EncuestaNacional de Salud y Nutrición 2012. ResultadosNacionales 2012 Disponible en: http://ensanut.insp.mx ENSANUT 2012. Diabetes Mellitus tipo 2 % 5.6-7.6 7.7-8.1 8.2- 9.2 9.3-10.1 10.2-12.3 • Prevalencia con diagnostico previo 9.2% • Con diagnostico no conocido 5.9% • 75% están descontrolados (HbA1c>7%). • HbA1c promedio de los pacientes 10.6% • 47% de los pacientes con DM tienen HAS • 7 de cada 10 mexicanos tienen sobrepeso u obesidad

  3. Fisiopatología y Progresión de la Diabetes Tipo 2 Prediabetes (GPA, ITG) Diagnóstico de diabetes Complicaciones Resistencia a la insulina 250 200 Nivel de insulina 150 Cantidadrelativa 100 Efecto de la incretina 50 Función de las células β 0 350 300 Glucosa postprandial 250 200 Glucosa (mg/dL) 150 Glucosa en ayunas 100 50 -15 -10 -5 0 15 20 25 30 5 10 Años Inicio de la diabetes GPA=glucosa en ayunas; ITG=intolerancia a la glucosa. Representación del curso en el tiempo y la función. Kendall DM et al. Am J Med. 2009;122(6A):S37-S50.

  4. 250 4 200 3 150 2 100 1 50 0 GLUCOSA PLASMATICA DE AYUNO(GPA) CONCENTRACION Y VOLUMEN RELATIVO DE CELULAS BETA EN OBESOS CON TNG, GAA & DMT2 Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003 p<0.001 GPA (mg/dl) p<0.01 TNG DMT2 GAA Volumen Células- ß (%) p<0.01) p<0.001) TNG DMT2 GAA

  5. Octeto Ominoso Disminución del efecto incretina Disfunción metabólica y endócrina Disminución de la masa β y secreción de insulina Aumento de la secreción de glucagón (células α) Hiperglucemia Cambios en la reabsorción de glucosa Aumento de la Gluconeogénesis Disminución de la captación de glucosa Disfunción del neurotransmisor Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: 773-795

  6. Tanto el Hígado como el Riñón Contribuyen a la Producción de Glucosa (estado posabsortivo) Gluconeogénesis 20–25%* Producción de glucosa ~70 g/día Gluconeogénesis 25–30%* Glucogenólisis45–50%* *estado de posabsorción 75-80% de glucosa por hígado Gerich JE. DiabetMed2010;27:136–42

  7. Homeostasis de la glucosa en un sujeto sano1,2 Balance neto~0 g/día Entrada de Glucosa ~250 g/día: Captación de Glucosa ~ 250 g/día: • Ingesta de dieta normal~180 g/día • Producción de Glucosa ~70 g/día • Gluconeogénesis • Glucogenolisis • Cerebro ~125 g/día • Resto del cuerpo ~125 g/día − + El riñón reabsorbe y recircula la glucosa. El riñón filtra la glucosa circulante Glucosa filtrada ~180 g/día Glucosa reabsorbida~180 g/día Wright EM.Am J Physiol Renal Physiol2001;280:F10–18; Gerich, JE.Diabetes ObesMetab2000;2:345–50.

  8. Reabsorción renal de glucosa1–3 La mayoría de la glucosa esreabsorbidapor SGLT2 (90%) SGLT2 Glucosa Túbulo proximal Excreciónmínima o nula de glucosa La glucosa remanente se reabsorbepor SGLT1 (10%) Filtración de glucosa SGLT, sodium-glucose co-transporter. 1. Wright EM.Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al.Kidney IntSuppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al.Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.

  9. Especificidad y Cinética de SGLT1 y SGLT2 Wright EM, et al. J IntMed2007;261:32–43.

  10. ¿Cómo se encuentra el transporte máximo de glucosa en un paciente con DM? Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un sujeto sano Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un paciente con Diabetes 90 180 200 270 200 90 180 270 mg/dL mg/dL DeFronzo; Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 5–14, 2012

  11. Metabolismo de la glucosa en pacientes con DM2 1,2 Captación de Glucosa ~ 250 g/día: Entrada de Glucosa >280 g/día: • Cerebro ~125 g/día • Resto del cuerpo ~125 g/día • Dieta >180 g/día • Producción de Glucosa ~100g/día • Gluconeogénesis* • Glucogenolisis − + Se incrementa la reabsorción y la glucosa circulante en sangre A una concentración promedio de glucosa de 150 mg/dL en sangre El riñón filtra toda la glucosa circulante Por encima del umbral renal de la glucosa (~ 200 mg/dL), la glucosa se ​​excreta en la orina (glucosuria) Glucosa filtrada~270 g/día *La producción incrementada de glucosa en pacientes con DM2 se atribuye a un incremento de la Gluconeogénesis hepática y renal.2 Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.

  12. Incremento en la expresión de los SGTL2 en el paciente con DMT2 1 AMG Uptake SGLT2 GLUT2 2000 8 * * 1500 6 Concentraciones de los transportadores De glucosa normalizados Cuentasporminuto 1000 4 * 500 2 0 0 TNG DMT2 TNG DMT2 TNG DMT2 1. Rahmoune H, et al. Diabetes2005;54:3427-3434. *P <0.05 AMG=methyl--D-[U14C]-glucopyranoside; GLUT = glucose transporter; NGT = normal glucose tolerance; SGLT = sodium glucose cotransporter; T2DM = type 2 diabetes mellitus

  13. Tratamientos para la DM 2: segúnel sitio de acción Secretagogos Estimula la secreción de Insulina Inhibidores de la -glucosidasa Disminuye la digestión de los CHOS Incretinas Inhibidores de DPP4 ↑ secreción de insulina ↓ secreción de glucagón Incretinas Retrasa el vaciamiento gástrico MetforminaTiazolidinedionas ↑ captación de la glucosa Tiazolidinedionas ↑ Captación de glucosa ↓ producción de AG Libres MetforminaTiazolidinedionas Disminuyen la producción de glucosa hepática DPP4 = Dipeptidyl peptidase 4; FFA = free fatty acids Adapted from Saltiel AR, et al. Diabetes 1996;45:1661–9; Physicians’ Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Thompson PDR, 2005:2933; Drucker DJ. Mol Endocrinol2003;17:161–71

  14. Tratamientos para la DM 2: segúnel sitio de acción Secretagogos Estimula la secreción de Insulina Inhibidores de la -glucosidasa Disminuye la digestión de los CHOS La mayoría de los tratamientos actuales utilizan mecanismos dependientes de insulina Incretinas Inhibidores de DPP4 ↑ secreción de insulina ↓ secreción de glucagón Incretinas Retrasa el vaciamiento gástrico MetforminaTiazolidinedionas ↑ captación de la glucosa Tiazolidinedionas ↑ Captación de glucosa ↓ producción de AG Libres MetforminaTiazolidinedionas Disminuyen la producción de glucosa hepática DPP4 = Dipeptidyl peptidase 4; FFA = free fatty acids Adapted from Saltiel AR, et al. Diabetes 1996;45:1661–9; Physicians’ Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Thompson PDR, 2005:2933; Drucker DJ. Mol Endocrinol2003;17:161–71.

  15. Octeto Ominoso Disminución del efecto incretina Disfunción metabólica y endócrina Disminución de la masa β y secreción de insulina Aumento de la secreción de glucagón (células α) Hiperglucemia Cambios en la reabsorción de glucosa Aumento de la Gluconeogénesis Disminución de la captación de glucosa Disfunción del neurotransmisor Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: 773-795

  16. Diversas terapias están asociadas con una ganancia de peso a lo largo del tiempo 1,2 La ADA/EASD establecen como objetivo la reducción de peso en el tratamiento de la DMT2. Durante la selección del fármaco, es importante evitar cualquier ganancia de peso 1. Inzucchi SE, et al. ADA/EASD Position Statement. Diabetes Care. 2012;35:1-16. Epub 20 April 2012. 2. Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf. 2009;8(5):573-584.

  17. ALGORITMO DE CONTROL GLUCÉMICO Reprintedwithpermissionfrom American Association of ClinicalEndocrinologists. Garber AJ, Abrahamson, MJ, Brazilay JI, et al. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. EndocrPract. 2013;19:327-336 MODIFICACIÓN AL ESTILO DE VIDA (incluyendo la pérdida de peso supervisada por el médico) A1c <7.5 BASAL A1c >7.5 BASAL A1c > 9 BASAL MONOTERAPIA* NO SÍNTOMAS SÍNTOMAS Metformin GLP-1AR TERAPIA DUAL * TERAPIA DUAL o GLP-1 ARDPP4-iTZD **SGLT-2 Basal insulinColesevelamBromocriptineQR AG-i SU/GLN INSULINA ± OTROS AGENTES DPP4-i TERAPIA TRIPLE * TERAPIA TRIPLE AG-i SGLT-2** GLP-1 AR TZD **SGLT-2 Basal insulin DPP4-i TZD SU/GLN SEGUNDA LÍNEA MET u otro Agente 1ª línea Si A1c > 6.5 en 3 meses añada Segundo agente (terapia dual) ColesevelamBromocriptineQR AG-i SU/GLN MET u otro Agente 1ª línea Si no esta en meta en 3 meses añada tercer agente (terapia triple) AÑADA / INTENSIFIQUE INSULINA Si no esta en meta en 3 meses proceda iniciar o intensificar insulina Pocos eventos adversos Posibles beneficios *Orden de medicamentos enlistados es una sugerencia jerárquica de uso **Basado en los estudios clínicos fase III Use con precaución PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

  18. Dapagliflozina: Mecanismo de acciónindependiente de insulinaqueelimina el exceso de glucosa1–3 Reduce la reabsorción de glucosa SGLT2 FORXIGA FORXIGA SGLT2 Glucosa Dapagliflozina inhibe selectivamente SGLT 2 a nivel del TCP Proximal tubule Incrementa la excreciónurinaria del exceso de glucosa (hasta 85 g/dia, quecorresponden a 340 kcal/día*) Filtración de glucosa *Incrementa el volumenurinario en ~375 mL/día (equivale a 1 micciónadicional al día)4 1. Wright EM.Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al.Kidney IntSuppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al.Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.

  19. Los beneficios de Dapaglifozina con un novedoso mecanismo de acción • La inhibición de SGLT2 con Dapagliflozina produce una excreción de glucosa urinaria diariamente de hasta 85g, que produce:1 • Una reducción significativa de la HbA1c2,3 • Beneficios adicionales como perdida de peso y disminución de la presión arterial2 Dapagliflozina actúa en un mecanismo independiente de insulina2 • Funciona independientemente de la condición y función de la célula β • Bajo riesgo de hipoglucemia • Complementa los mecanismos dependientes de insulina • List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650–7; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; • 3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.

  20. Inhibición de SGLT2: Efectos potenciales sobre la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la función de las células beta Hiperglucemia Inhibición de SGLT2 Riñón Acción independiente de insulina Disminución de glucosa plasmática Excreción renal de glucosa • Indirecto Grasa y músculo Páncreas Hígado Disminuye la apoptosis de la célula beta Mejora la sensibilidad a la insulina Menor producción de glucosa hepática Del Prato S. Diabet Medicine. 2009;26:1185–1192. 21

  21. ProgramaClínico de Dapagliflozina

  22. Programa de desarrolloclínicofase 3 de Dapagliflozina Fase 3 N = 5102 MonoterapiaN = 840 ComparaciónN = 1457 Agregado a una combinaciónN = 2371 EstudiosespecialesN = 434 Monoterapia N = 558 Agregado a MET N = 546 Compl. de MET comp.de SUN = 816 Composición corporal por DXA N = 182 Agregado a SU N = 597 Dosis bajaN = 282 Insuficiencia renal moderada N = 252 Dapa 10 mgcomb. inicial.con MET XRN = 641 Agregado a PIO N = 420 Agregado a insulina N = 808 ‡FORXIGA no debeusarse en insuficiencia renal moderada o severa (CrCl<60 mL/min or eGFR <60 mL/min/1.73 m2). CrCl, creatinine clearance; CV, cardiovascular; DXA, dual-energy X-ray absorptiometry; SU, sulfonilurea. SCE Tabla 5

  23. Ferrannini E. Diabetes Care. 2010;33(10):2217-2224. Cambio en la HbA1c de Dapagliflozina como monoterapia: a 24 semanas • Con HbA1c basal de 8% • Placebo (-0.23) • Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -0.89% (p<0.001) • 51% logro una HbA1c <7% • Con HbA1c basal >9% • Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -1.90% (p<0.001) • Con HbA1c basal >10% • Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -2.66% (p<0.001)

  24. Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina+ Metformina vs Metformina a las 24 semanas 24 semanas Dapagliflozina 10 mg + metformina Placebo + metformina –0.30%(n=134) 25.9% logró HbA1c <7% 40.6% logró HbA1c <7% Cambios en la HbA1c basal (media) –0.84%(n=132) –0.54% diferencia p<0.0001 Media de HbA1c basal 7.92% Media de la HbA1c basal 8.11% Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33.

  25. Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Metformina vs Metformina a las 24 semanas Dapagliflozina 10 mg + metformina Placebo + metformina 24 sem –0.53%(n=22) Cambios en la HbA1c basal (media) –1.32%(n=18) 0.79% diferencia p<0.03 Media basal HbA1c9.4% Media basal HbA1c9.7% Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33.

  26. Reducción en la HbA1c de manera sostenida Objetivo primario 24 semanas 15.4% logró HbA1c <7% Placebo + metformina Media de la HbA1c basal (8.13%) +0.02% IC 95% (–0.20% to –0.23%); (n=28) –0.80% diferencia Cambio en la HbA1c basal (%) Dapagliflozina 10 mg + metformina Media de la HbA1c basal (7.95%) –0.78% IC 95% (–0.97% to –0.60%) (n=57) 31.5% logró HbA1c <7% 0 8 16 24 37 50 63 76 89 102 Semanas de estudio (p<0.0001) Bailey CJ, BMC Med. 2013 Feb 20;11:43.

  27. En otro estudio se demostró que la perdida de peso en los pacientes tratados con Dapagliflozina era por diminución en la grasa corporal 3. Dapagliflozina brinda el beneficio adicional de la pérdida de peso a lo largo de 102 semanas 102 sem2 24 sem1 Placebo + metformina Dapagliflozina 10 mg + metformina Dapagliflozina 10 mg + metformina +1.4 kg (n=73) Placebo + metformina –0.9 kg (n=136) Cambio del peso corporal basal (kg) Diferencia –3.1 kg –1.7 kg (n=95) –2.0 kg p<0.0001 –2.9 kg (n=133) • Bailey CJ, Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2223-33 (estudio a 24 sem). 2. Bailey CJ, BMC Med. 2013 Feb 20;11:43. (estudio a 102 semanas) 3. Bolinder J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1020–31.

  28. La pérdida de peso con dapagliflozina se debe principalmente a pérdida de masa grasa 24 semanas 102 semanas pbo + MET DAPA 10 mg + MET pbo + MET DAPA 10 mg + MET 0.0 -0.5 -0.65 -0.40 -1.0 -1.46 -1.5 -2.0 -2.16 Cambio en composición corporal (kg)* -0.90 -2.5 -2.80 -3.0 -1.00 -3.5 Masa grasa total *Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal derivado de un modelo mixto, e incluyen datos posrescate DAPA, dapagliflozina; MET, metformina; PBO, placebo -1.30 -4.0 Masa magra total -4.5

  29. DAPA + MET (N=400) HbA1c basal = 7.69% Reducción de HbA1c Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 52 semanas GLIP + MET (N=401) HbA1c basal = 7.74% 0.0 -0.1 *DAPA no inferior a GLI; diferencia 0.00 (IC 95% −0.11, 0.11) Valoressem52 -0.2 –0.52% -0.3 (IC95% –0.60, –0.44) Cambio en la HbA1c, % -0.4 -0.5 * -0.6 -0.7 –0.52% -0.8 (IC95% –0.60, 0.44) -0.9 Titulación Mantenimiento -1.0 0 3 6 9 12 15 18 26 34 42 52 Semana de estudio Nauck et al. Diabetes Care 2011;34(9):2015-22

  30. Reducción de HbA1c Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 104 semanas 0.2 DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401) 0.0 Semana 104 HbA1c -0.14% (-0.25, -0.03) -0.2 -0.32% (-0.42, -0.21) Cambio en HbA1c* (%) -0.4 -0.6 -0.8 período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo -1.0 de dosis mantenimto. 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 HbA1c basal Semana del estudio 7.69% DAPA + MET 7.74% GLIP + MET *Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; HbA1c, hemoglobina glucosilada; MET, metformina Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011

  31. Cambio en el peso Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las104 semanas GLIP + MET (N=401) 3.0 DAPA + MET (N=400) 2.5 Peso en sem104 2.0 1.5 1.36 kg (0.88, 1.84) 1.0 0.5 0.0 -0.5 Cambio en peso corporal total* (kg) Diferencia de –5.06 kg -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -3.70 kg (-4.16, -3.24) -4.0 -4.5 períodotratam. DB cortoplazo período 1 ext. DB a largo plazo -5.0 mantenimto. de dosis 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 Semana del estudio Núm. pactes. por punto del tiempo DAPA + MET 400 386 368 369 355 340 335 323 314 271 243 234 Peso basal GLIP + MET 401 380 367 361 355 343 332 315 304 248 224 211 88.4 kg 87.6 kg Del Prato S, et al. Presentado en EASD2011 *Los datos son el cambiomedioajustadorespecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelomixto de medicionesrepetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, dobleciego; GLIP, glipizida; MET, metformina

  32. Cambio en el peso con Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 208 semanas Del Prato et al ADA 2013

  33. Cambio en la HbA1c y en el peso con Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 208 semanas Del Prato et al ADA 2013

  34. Bajo riesgo de Hipoglucemia con Dapagliflozinavs SU p<0.0001 40.8% (n=401) Pacientes con ≥1 episodio de hipoglucemia (%) 3.5% (n=406) Glipizida + metformina Dapagliflozina 10 mg + metformina 52 semanas Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22.

  35. Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Insulina vs Insulina + placebo HbA1c basal 8.4% HbA1c basal 8.5%

  36. Reducción consistente de HbA1ca la semana 24 en diferentes estudios Monoterapia1 Agregado a MET2 Agregado a insulina4 Agregado a SU3 –0.13 –0.23 –0.30 –0.30 Media del cambio en HbA1c(%) –0.84* –0.82* –0.89* –0.90† HbA1cbasal: 8.06% HbA1cbasal: 8.11% HbA1cbasal: 8.52% HbA1cbasal: 7.92% FORXIGA 10 mg Placebo *Statistically significant versus placebo using Dunnett’s correction; †Statistically significant versus placebo (p<0.0001).SU, sulphonylurea. 1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.

  37. Beneficioadicional de pérdida de peso:Cambio en el peso corporal a las 24 semanas Monoterapia1 Agregado a MET2 Agregado a insulina4 Agregado a SU3 +0.02 –0.7 –0.9 Media de cambio en peso corporal (kg) –1.7† –2.2 –2.3* –2.9* –3.2 Basal: 85.89 kg Basal: 81.10 kg Basal: 94.42 kg Basal: 90.19 kg Dapagliflozina 10 mg Placebo *Statistically significant versus placebo by hierarchical testing rule: p<0.001; †Statistically significant versus placebo: p<0.0001).Adjusted mean change from baseline using analysis of covariance, excluding data after rescue (last observation carried forward). SU, sulfonilurea. 1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.

  38. Reducción en la presión arterial • En un análisis global de 12 estudios comparativos con placebo, dapagliflozina 10 mg redujo la presión sistólica y diastólica vs. el placebo en la Semana 241 Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica Grupos control Grupos control FORXIGA 10 mg FORXIGA 10 mg –0.5 mmHg (n=1096) –0.9 mmHg (n=1096) Cambiomedio en la presión arterial (mmHg) –2.1 mmHg (n=949) –4.4 mmHg (n=949) Forxiga no estáindicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. 1. FORXIGA®. Información paraprescribir. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca , 2013; 2. BMS/AZ data on file.

  39. Análisis global de seguridad y tolerabilidad

  40. La frecuencia de hipoglucemia depende del tratamiento de base utilizado • La frecuencia de hipoglucemia varió según el tratamiento de base utilizado en cada estudio • Los estudios de dapagliflozina añadida a SU e insulina mostraron frecuencias más altas de hipoglucemia *En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placebo. Dapagliflozina. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

  41. Infecciones de vías urinarias y genitales • La mayoría de las infecciones genitales e IVU fueron leves a moderadas, respondieron al primer ciclo de tratamiento estándar y rara vez fue motivo de interrupción de dapagliflozina La pielonefritisfueinfrecuente y ocurrió con frecuencia similar al testigo *En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placebo Dapagliflozina. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

  42. Eventos de depleción de volumen similares al placebo a las 24 semanas *Incluidas deshidratación, hipovolemia o hipotensión. • Ocurrieron eventos graves en <0.2% de los pacientes y fueron similares entre los grupos No se recomienda iniciar tratamiento con dapagliflozina en pacientes con depleción de volumen. Se recomienda suspender la dapagliflozina en los pacientes que desarrollen depleción de volumen, hasta que ésta se corrija. Dapagliflozina. Resumen de las características del producto.

  43. Seguridad renal Cambio en la media de la TFG respecto del valor basal* Week 24 Week 102 4.0 2.0 .0. -2.0 -4.0 -6.0 -8.0 -10.0 eGFR (ml/min/1.73 m 2 ) Cambio en la media basal Placebo DAPA 10 mg • Con Dapagliflozina, la eGFR media disminuyó en la Semana 1, paraluegoreestablecerseal valor basal en la Semana 24, donde se mantuvo hasta la Semana 102 *Incluyedatosposrescate y contienedatos de los 6 estudiosempleados en el análisis de hasta 102 semanas, en el que 2 estudiosduraron 48 semanas.

  44. Seguridad Cardiovascular • Dapagliflozina no se relaciona con un mayor riesgo cardiovascular en los pacientes con diabetes tipo 2* Hazard ratio 0.82 (95% CI, 0.58 to 1.15) 1.99 % porpacientepopraño 1.64% porpacienteporaño FORXIGA Control *En un metaanálisis de eventoscardiovasculares en 19 estudiosclínicosdobleciego de dapagliflozina 2.5 a 10 mg juzgadospor un comitéindependiente . †Muerte cardiovascular, apoplejía, infartomiocárdico u hospitalizaciónpor angina inestable. Summary product of characteristics. AZ/BMS

  45. Indicaciones terapéuticas Dapaglifozina está indicada en adultos mayores de 18 años con DM2 que no alcanzan la meta de control de glucosa en:

  46. Conclusiones • Dapagliflozina, el primer inhibidor SGLT2 altamente selectivo que elimina el exceso de glucosa a través de un mecanismo de acción independiente de insulina que ofrece: • Reducción significativa y sostenida de HbA1c1–5 • Beneficios adicionales de pérdida de peso y reducción de la presión arterial*1,5 • Baja incidencia de hipoglucemia1,5 • En 1 tableta de 10 mg al día5 Agregado a metformina en pacientes descontrolados que necesitan el beneficio adicional de pérdida de peso con función renal normal o insuficiencia renal leve *FORXIGA no estáindicado en el manejo de la obesidad o hipertensión arterial. Los cambios en el peso fueronobjetivossecundarios en los estudios y el cambio en la TA fueprincipalmenteevaluadocomo un objetivo de seguridad.5 1. Bailey CJ, et al.Lancet 2010;375:2223–33; 2. Bailey CJ, et al. BMC Med 2013;11:43; 3. Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 4. Nauck MA, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):Poster 40-LB;5. FORXIGA®. Información paraprescribir. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca, 2013.

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