La dyslipidémie et les maladies liées au vieillissement: protection par les acides gras oméga-3

1. La dyslipidémie et les maladies liées au vieillissement: protection par les acides gras oméga-3 Marine HANSE Séminaire RP2E 28 janvier 2010 EA4422 LIPIDES ET NEURODEGENERESCENCE DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER

2. La maladie d’Alzheimer - pathologie Normal Alzheimer Le peptide amyloïde-beta (Aβ)

3. Age Sexe Activité physique Consommation d’alcool et de tabac Facteurs génétiques (1%) Problème d’homéostasie lipidique => Obésité La maladie d’Alzheimer – facteurs de risque Chen et al, J Formos Med Assoc. , 2009

4. L’homéostasie lipidique – la phase postprandiale Cœur Muscle squelettique Lipides alimentaires AGL AGL Chylomicrons (CM) FOIE Résidus de CM AGL Tissu adipeux Distribution des lipides alimentaires sous formes des chylomicrons • aux tissus périphériques par le système lipasique – hydrolyse des triglycérides en acides gras libres (AGL) • au foie par les récepteurs lipoprotéiques

5. Dysrégulation de l’homéostasie lipidique – la dyslipidémie Cœur Muscle squelettique Lipides alimentaires AGL AGL Chylomicrons (CM) FOIE Résidus de CM AGL Tissu adipeux Dysfonctionnement de la captation hépatique des lipides d’origine alimentaire • Excès des lipides stocké dans le tissu adipeux  augmentation de masse grasse • Dépôt lipidique au niveau aorte  formation de plaques athérosclérotique

6. L’homéostasie lipidique – le rôle d’un nouveau récepteur hépatique le lipolysis stimulated lipoprotein receptor LSR Cœur Muscle squelettique Lipides alimentaires AGL AGL Chylomicrons (CM) FOIE LSR Résidus de CM AGL Chylomicrons VLDL Tissu adipeux LSR+/- Contrôle LDL TG (µg/fraction) N° de fraction Caractérisation d’un nouveau modèle de souris qui exprime qu’un allèle du gène lsr : LSR+/-

7. La souris LSR+/- un nouveau modèle animal de la dyslipidémie La lipémie post-prandiale ** *** * LSR+/- TG plasmatique (mg/dl) Contrôle Temps (h) Repas LSR +/- : clairance des lipides de la circulation lipides (triglycérides et cholestérol) dans le plasma masse corporelle et masse grasse avec l’âge ou sous régime hyperlipidique Perte de l’homéostasie lipidique nouveau modèle de la dyslipidémie Yen et al, J. Biol. Chem., 2008

8. Objectif I Comment influer sur la dyslipidémie • Étude des facteurs nutritionnels ou endogènes régulant l’expression de LSR hépatique • La leptine, une hormone sécrétée par le tissu adipeux • Les acides gras oméga 3

9. LSR pErk1/2 Erk1/2 0 1 5 10 Leptine (ng/mL) Produite par le tissus adipeux Hormone de satiété  Taux plasmatiques élevés chez les sujets obèses A. La leptine module l’expression de LSR au niveau hépatique effet modulateur de l’expression protéique de LSR in vitro et in vivo L Immunoblot Immunohistologie P P P P LSR JAK2 10 ng/mL leptine Contrôle p-AKT p-ERK PD98059 transcription activation +1 lsr 3’ 5’ nucleus α-amanitine α-amanitine +10 ng/ml leptin α-amanitine ObRb LSR Stenger et al. en révision

10. DHA (80µM) Contrôle Oméga-3 C22:6 Huile de poisson gras (saumon, sardine, thon)  Effet hypolipémiant B. Les acides gras oméga 3 – le DHA (acide docosahexaénoïque) effet modulateur de l’expression protéique de LSR in vitro Immunoblot Immunohistologie LSR 0 10 25 50 80 100 DHA µM

11. Aβ DHA + Aβ Neurones en apoptose (%) Protection de la capacité de mémoire DHA - + DHA Aβ 50 40 30 20 10 0 Oméga-3 C22:6 Huile de poisson gras (saumon, sardine, thon)  constituant essentiel pour le maintient des fonctions cérébrales Les acides gras oméga 3 – le DHA (acide docosahexaénoïque) effets neuroprotecteurs Modèle cellulaire Modèle animal Aβ Troubles cognitives Souris Marqueur beta tubuline Voir poster A. Allouche (LIPIDOMIX)

12. Objectif II Caractériser les dysfonctions cognitives en relation avec l’altération du statut et du métabolisme lipidique Impact sur la fonction cognitive? cerveau  LSR FOIE CM Lipides alimentaires (DHA, cholestérol,…) cœur - aorte tissu adipeux • Questions à répondre: • Souris LSR+/- dyslipidémiques – ont-elles des capacités cognitives diminuées lors du vieillissement ? • Les souris LSR+/- sont-elles plus ou moins sensible à l’effet toxique du peptide β-amyloïde? • Quels facteurs nutritionnels influençant l’homéostasie lipidique pourraient impacter directement sur la capacité cognitive? • Cholestérol, Acides gras – saturés (impact négatif) OU insaturés (oméga 3) (impact positif)

13. Les résultats de ces travaux nous permettront : Déterminer le lien dyslipidémie  troubles cognitifs / fonctions cérébrales lors du vieillissement L’influence des facteurs nutritionnels : oméga 3 (DHA, EPA) Élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques et/ou préventives pour la maladie d’Alzheimer, basées sur le maintien, via l’alimentation, d’un statut lipidique adéquat, et ce plus particulièrement au cours du vieillissement Perspectives Fonctions cérébrales Alimentation: DHA utilisation stockage Métabolisme lipides: LSR Homéostasie lipidique

14. Chercheurs et enseignants chercheurs:Directeur du laboratoire: PILLOT ThierryDirecteur de thèse: YEN POTIN FrancesOSTER ThierryOLIVIER Jean-LucMALAPLATE-ARMAND CatherineKRIEM BadreddinePost-doctorants:STENGER ChristopheYOUSSEF Ihsen Thésards:GARCIA PierreDESBENE CédricALLOUCHE AhmadAKBAR SaminaHANSE Marine Ingénieurs et assistants: ESCANYE Marie-Christine KOZIEL Violette Techniciens:FISCHER Nicolas ROYER Laurent

16. Neurones témoins Neurones exposés à Aβ Toxicité du peptide β-amyloïde (Aβ) – modèle de la maladie d’Alzheimer au stade précoce In vitro, le peptide Aβ induit une mort cellulaire sur les cultures de neurones primaires de rats, se traduisant par une perte des fonctions synaptiques neuronales Live/dead In vivo, l’injection ICV du peptide Aβ chez la souris provoque une diminution des capacités mémorielles spatiales à court et long terme (Y-maze et piscine Morris)

17. Objectif II Étudier la relation entre la dyslipidémie et les fonctions cognitives • L’obésité, un facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer est souvent associé avec une lipémie postprandiale élevée et la dyslipidémie • Le maintien homéostasie lipidique est important pour la fonction neuronale • Un régime riche en acides gras oméga 3 est associé avec une diminution de la risque de la maladie d’Alzheimer • Le DHA alimentaire diminue la dyslipidémie, et module l’expression protéique du LSR Questions à répondre: Les souris LSR+/- qui sont dyslipidémiques – ont-elles des capacités cognitives diminuées lors du vieillissement ? Quels facteurs nutritionnels qui influenent l’homéostasie lipidique pourraient impact directement sur la capacité cognitive? Acides gras – saturés (impact négatif) OU insaturés (oméga 3) (impact positif) Les souris LSR+/- - sont-elles plus ou moins susceptible à l’effet toxique du peptide amyloïde beta?