MALADIE DE PARKINSON

1. MALADIE DE PARKINSON Fabienne Ory Magne 18 juin 2009

2. PLAN • Rappels : • Physiopathologie • Diagnostic • Clinique • Paraclinique • Traitements • Actuels • Futurs • Troubles du comportement

3. PHYSIOPATHOLOGIE • Maladie dégénérative • Étiologie inconnue • Caractérisée par : Inclusions de corps de Lewy Dégénérescence des neurones de la substancia nigra Perte cellulaire

4. PHYSIOPATHOLOGIE • Altération des projections des neurones dopaminergiques originaires de la  substantia nigra vers le striatum : • voie nigrostriée • atteinte motrice • voie mesolimbique(noyau accumbens, amygdale) • voie « émotionnelle » • voie mésocorticale (vers le cortex en particulier le cortex frontal) • voie « cognitive » MPI est une maladie dont l’expression n’est pas que motice

5. DIAGNOSTIC • Symptomatologie initiale • Début progressif parfois trompeur (rhumato ou psy) • Symptomatologie unilatérale • Savoir reconnaître la sémiologie du syndrome parkinsonien • Akinésie : • Gène écriture ou geste de la vie quotidienne • Voire marche à petits pas • Lenteur à l’exécution des gestes alternatifs

6. DIAGNOSTIC

7. DIAGNOSTIC • L’hypertonie plastique • constante à l’étirement • en tuyau de plomb • Roue dentée • Attitude générale en flexion

8. DIAGNOSTIC • Le tremblement • De repos • Faible amplitude • Lent (4 à 8 cycles secondes) • Sensible au stress, calcul • Souvent asymétrique • Ne touche jamais le chef

9. DIAGNOSTIC • Rechercher les signes négatifs ++++ • Pas de déficit sensitivo-moteur • Pas de syndrome pyramidal • Pas de syndrome cérébelleux • Pas de trouble oculomoteur • Pas de chutes précoces • Réponses aux traitements antiparkinsoniens

10. DIAGNOSTIC • Le Dat scan ne permet pas de faire le diagnostic ce MPI • mais de différencier un sd parkinsonien dégénératif d’un sdpark qui serait : • Induit par les NLP • Hystérique • l’IRM est normale dans la MPI

11. BASE DU TRAITEMENT • Prévenir ou ralentir la mort des neurones dopaminergiques : futur • Compenser le déficit dopaminergique : • apporter de la L-dopa exogène • mimer l’action de la dopamine sur les récepteurs dopaminergiques : agonistes dopaminergiques • Inhiber les enzymes du catabolisme de la dopamine comme le COMT ou la MAO-B pour diminuer sa dégradation : ICOMT ou IMAO-B • Agir sur d’autres neurotransmetteurs : Glutamate, GABA, Acétylcholine

12. Classe médicamenteuse Dénomination Commune Internationale L-Dopa + bensérazide (rapport 4:1mg)L-Dopa +carbidopa (rapport 10:1 mg)L-Dopa +carbidopa (rapport 4:1 mg) L-Dopa Agonistes dopaminergiques BromocriptineLisurideRopinirolePramipexole*Cabergoline*PergolidePiribédilApomorphine IMAO-B Sélégiline ICOMT EntacaponeTolcapone* Anticholinergiques TrihexyphénidyleBipéridèneTropat épine Autres Amantadine MOYENS THERAPEUTIQUES ACTUELS Stimulationcérébrale profonde

13. L DOPA : Sinemet, Modopar • Propriétés pharmacocinétiques : • Barrière hémato encéphalique :seule L Dopa passe • Métabolisme : • Captation de la L Dopa par terminaisons nigro striées • Décarboxylation en dopamine • Libération sur récepteurs dopaminergiques • Métabolisée par MAO-B et COMT

14. L DOPA • Propriétés pharmacologiques • Effets centraux : • Compensation du déficit dopaminergique au niveau du striatum • amélioration des symptômes moteurs • Stimulation des récepteurs dopaminergiques méso-cortico-limbiques • hallucinations et confusion • Sd de dysrégulation • Effets périphériques : • Digestifs : nausées et vomissements par stimulation des récepteurs dopaminergiques de la paroi du tube digestif et centre bulbaire du vomissement • Cardio-vasculaires : • hypotension orthostatique à faible dose

15. L DOPA • Fluctuations motrices: • Akinésie de fin de dose • Effets On OFF • Mouvements anormaux dopa induits • Dyskinésies • Surdosage • Biphasique • Dystonie

16. L DOPA • fluctuations motrices et dyskinésies • (86% des patients parkinsoniens après 5 à 10 ans de traitement, Riley, 1993)

17. AGONISTES DOPAMINERGIQUES • Médicaments commercialisés en France: • Pramipexole (SIFROL°) • Bromocriptine (PARLODEL°, BROMOKIN°) • Pergolide (CELANCE°) • Lisuride (DOPERGINE°) • Ropinirole (REQUIP°, REQUIP LP°) • Piribidil (TRIVASTAL°) • Apomorphine (APOKINON°) • A venir le patch de rotigotine

18. AGONISTES DOPAMINERGIQUES • Agissent directement sans transformation ou métabolisation sur les récepteurs dopaminergiques (essentiellement D2) • Efficacité similaire: aucun AD n’a fait la preuve d’une efficacité supérieure aux autres

19. AGONISTES DOPAMINERGIQUES • Effets indésirables : • Idem que L Dopa: • Tb psychiques plus fréquents +++ • Fluctuations motrices et dyskinésies plus rares • Somnolence et attaque de sommeil • Dérivés ergotés: OMI, fibrose pulmonaire, rétropéritonéale et valvulaire • AD ergotés sont indiqués désormais en seconde intention

20. MANTADIX ° • Propriétés pharmacodynamiques : • Mal connues • Antagoniste des récepteurs glutamatergiques de type NMDA • Efficacité anti parkinsonienne faible • Effet anti dyskinétique sur les complications motrices dopathérapie • Effets indésirables : • Hallucinations visuelles et confusion • Autres : hypotension, OMI, livedo

21. ANTICHOLINERGIQUES • ARTANE°, PARKINANE • Effet anti parkinsonien modéré prédominant sur le tremblement • Effets indésirables : • potentialisation des effets confusiogènes des Psychotropes • Sècheresse buccale, constipation, tb accomodation, rétention urines  • action sur les récepteurs hippocampiques • tb mémoire et confusion

22. IMAO B :Sélégiline (DEPRENYL°, OTRACEL°) Rasagiline, AZYLECT ° • Mécanismes d’action : • Blocage sélectif et irréversible de la MAO-B intra et extra neuronale • retarde métabolisme de la dopamine • Inhibition MAO-B cérébrale • augmentation tx de dopamine striatale (effet anti parkinsonien même si monothérapie) • Effet antiparkinsonien en monothérapie et en association avec L DOPA

23. ICOMT : entacapone (COMTAN°), tolcapone (TASMAR °) • Pas d’effet symptomatique en mono thérapie • Prolonge la durée d’action de la dopa en association • Effets indésirables : • comparables à ceux de le L-Dopa. • majorent les effets indésirables de la L-Dopa  (sauf les akinésies de fin de dose) lorsqu’on l’associe. • La tolcapone : la survenue d’hépatites fulminantes et de rhabdomyolyses. Il a été rapporté des élévations des enzymes musculaires avec l’entacapone. • 1 essai, DA, rando comparant entacapone et tolcapone (switchstudy, MovDisord 2007) : • Légère supériorité de Tolcapone ms du fait des EI peu utilisée

24. Traitement médical :ICOMT • COMTAN, STALEVO, TASMAR • Augmentation durée d’action de la L Dopa • augmente l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de L-Dopa sans majorer le pic de concentration plasmatique • diminution des fluctuations plasmatiques de L-Dopa • Intérêt dans les akinésies de fin de dose • A un stade précoce ?

25. NOUVEAUTES

26. Traitement médical :RASAGILINE • Imao • au stade précoce: Tempo study • étude randomisée contrôlée effet symptomatique en monothérapie

27. Traitement médical :IMAO • Au stade modéré et avancé : • Effet symptomatique en Add On • Etudes PRESTO, LARGO, Lancet 2005 • Réduction des périodes OFF

28. Traitement médical : tt neuroprotecteur : rasagiline ? • Etude Tempo (Arch Neurol, 2004)

29. Traitement médical : tt neuroprotecteur : rasagiline ? Patients initialement traités => + faible augmentation UPDRS que placebo secondairement traités (1,8 p=0,05 à 1mg, 2,29 p=0,01) Effet neuroprocteur ? Biais : ½ patients uniquement analysés Suivi en ouvert Patients restés dans l’étude : MPI plus lente Essai ADAGIO

30. Traitement médical :IMAO 1176 patiens Résultats en ouvert confirmés ?

31. Traitement médical :Nouvelles voies d’administration • Forme LP : Requip LP • Au stade précoce MP • Efficacité et EI idem au Requip std • Effet sur la prévention des complications motrices ??? • Au stade des complications motrices • Diminution temps OFF 2,1H Palwa et al 2007

32. Traitement médical :Nouvelles voies d’administration • Nouvelles voies d’administration : patch rotigotine • Au stade précoce NEUROLOGY 2007 64: 272-6 Effet symptomatiquedans les 2 groupes (> pour rotigotine) Amélioration UPDRS III dans groupe rotigotine (-3,5 ±7,26) et UPDRS II (-0,3 ±3,54) Réactions cutanées locales (44% vs 12% placebo) Stop patch (5% cas)

33. Traitement médical :Nouvelles voies d’administration • Au stade avancé NEUROLOGY 2007 68/1262-7 • Diminue temps Off • -2.46 h rotigotine • -2.81 h pramipexole • Améliore temps On sans dyskinésie gênante • Ne modifie pas le temps On avec dyskinésie gênante • Tx de répondeurs similaires avec les principes actif: • 7.3% entre les 2 groupes Réduction des temps OFF à 6 mois (2.5 heures/j)

34. Traitement médical :Nouvelles voies d’administration • Par voie sous cutanée : pompe à apokinon ON OFF • Réduction temps OFF : ↓akinésie de fin de dose ↓effets ON OFF Gancher and al Mov Disorders, Vol 10 N°1, 1995

35. Réduction de 64% Réduction de 30% Traitement médical :Nouvelles voies d’administration Etude rétrospective de 64 Parkinsoniens Manson et al, 2002 Réduction des dyskinésies de milieu de doses

36. Traitement médical :Nouvelles voies d’administration • Adm continue intraduodénale de Levodopa (Duodopa) • Réduction du temps OFF • Réduction des dysk • EI+

37. PATCH DE NICOTINE • Tabagisme protecteur de la dégénérescence • effet dopaminergique et protecteur • Chez le rat la nicotine ralentit la perte des N DA dans +sieurs structures • Agonistes des R nicotiniques • Non démontré chez l’homme

38. SCP DU STN

39. SCP DU STN Amélioration du critère principal ++++

40. Effet moteur et QDV ++++ Pas d’effet cognitif ou neuropsychiatrique

41. SCP DU STN

42. INDICATIONS • Rapport HAS : indications reconnues : MPI • > 5 ans • Tremblement sévère non contrôlé • Fluctuations motrices majeures • Dyskinésies sévères • PAS DE CI • Quand, quelle sévérité,CI ?

43. APATHIE 8 patients apathiques prise en ouvert de ropinirole

44. COMPLICATIONS PSY • Facteurs de risque: Voon et al 2008 • Tb compulsifs • Dépression • Célibat • Autre : • Début précoce MP • AGE • ATCD TS • Est-ce un acte dépressif ou impulsif?

45. COMPLICATIONS COGNITIVES • Pas de modification • cognitive globale • Mémoire verbale et de travail • Attention • Altération • fluence verbale • Tps de réaction • Effets seraient liés SCP=> modification sélection réponse Franck et al 2007 • Altérations constatées ne modifient pas la qualité de vie des patients

46. TROUBLES DU COMPORTEMENT

47. Les troubles du comportement dans la maladie de Parkinson • Les symptômes « hyperdopaminergiques » • Hallucinations : prévalence de 15 à 50% (Aarsland et al, 1999, Williams et al, 2005) • Hallucinations visuelles +++ • Illusions visuelles, sensations de présence • Troubles du contrôle de l’impulsivité (Impulse control disorder) • « Incapacité à résister à une impulsion malgré des conséquences négatives »

48. Trouble du contrôle de l’impulsivité • Hypersexualité • prévalence de 2 à 8% (Voon et al, 2006) • majoration de la libido • augmentation de la fréquence des rapports • préoccupations sexuelles permanentes, • rêves sexuels, • augmentation des érections spontanées, • Au max :comportements sexuels déviants:augmentation de masturbation… exhibitionnisme, travestisme, délinquance sexuelle, pédophilie, pédérastie, zoophilie… • Plus fréquente chez l’homme • Amplifié si psychose délirante de type paranoiaque associée

49. Trouble du contrôle de l’impulsivité • Hyperactivité et Créativité • Souvent nocturne (Insomnie nocturne avec « occupations ») • bricolage intensif, jardinage, pêche…. • impossibilité de rester inactif • emploi du temps très chargé • Déambulalation, sports +++

50. Trouble du contrôle de l’impulsivité • Trouble du comportement alimentaire • Comportement incontrôlé de prise alimentaire • Souvent nocturne • Souvent sucrée • Sans faim • grignotage ou boulimie