Le médicament

1. Le médicament Septembre 2012

2. Devenir du médicament dans l’organisme De son administration à son élimination , le médicament franchit dans l’organisme différentes étapes.

3. Schéma d’une cellule

4. La membrane plasmique Les cellules sont caractérisées par leur membrane, leur noyau et leur cytoplasme. La membrane plasmique est une barrière indispensable entre le cytoplasme et le milieu extracellulaire.

5. La membrane plasmique C’est un film très fin constitué de molécules protéiques ( 50% de la masse) et lipidiques (également 50%): La taille des molécules lipidiques est petite comparée à celle des molécules protéiques:donc + de molécules lipidiques que protéiques.

6. La membrane plasmique C’est une double couche fluide dephospholipides dans laquelle flottent les protéines. Le cholestérol est un lipide : il joue un rôle particulier au sein de la membrane en la rendant moins déformable et en diminuant sa perméabilité aux petites molécules hydrosolubles.

7. La membrane plasmique

8. La membrane plasmique Les molécules hydrophobes (alcools, stéroïdes, anesthésiques locaux) peuvent facilement franchir la membrane en se dissolvant dans les lipides. Les ions K+ , le glucose, l’adrénaline pénètrent très difficilement: c’est grâce aux protéines membranaires spécifiques de transport qu’elles peuvent traverser la membrane. La membrane est une barrière très efficace.

9. Perméabilité de la membrane plasmique

10. Les fonctions des protéines de la membrane Echange sélectif de la matière : transports membranaires, canaux ioniques, protéines impliquées dans l’exocytose(Dans ce cas des particules destinées à être excrétées hors de la cellule sont entourées dans une vésicule)etl’endocytose(Des particules ou molécules peuvent aussi pénétrer dans la cellule par endocytose ) ET Adhérence à la matrice extracellulaire Connexion avec le cytosquelette Réception des signaux extracellulaires Transduction du signal par les molécules effectrices: protéines G Support d’activité enzymatique

11. Le transport membranaire • Le transport membranaire est le passage d'une molécule ou d'un ion à travers une membrane plasmique. Il existe plusieurs types de transport membranaire que l'on regroupe en transport passif et en transport actif • Le transport passif est un transport qui se fait sans apport d'énergie de la part de la cellule: • Il en existe 3 types :la filtration , la diffusion et l’osmose. La filtration se produit à travers les parois des capillaires. C'est un mécanisme passif puisque l'énergie ne provient pas de la cellule, mais bien de la pression hydrostatique. La filtration du plasma sanguin a lieu dans les glomérules du rein.

12. Le transport passif • La diffusion se fait selon le gradient concentration (du côté plus concentré vers celui moins concentré) jusqu'à l'atteinte d'un équilibre. De façon générale, la vitesse de diffusion est inversement proportionnelle à la taille des molécules et les substances liposolubles diffusent plus rapidement à travers les membranes que les substances hydrosolubles. •   Les ions se déplacent toujours du milieu le plus concentré (hypertonique) vers le moins concentré (hypotonique) pour rétablir l'équilibre!! = diffusion des molécules

13. la molécule ne traverse pas directement la membrane, mais doit utiliser une protéine transmembranaire de transport (canaux ioniques ou transporteurs). Le transport par les protéines de canal ionique est très spécifique, non saturable, extrêmement rapide et régulé, puisque les protéines de canal peuvent au besoin se fermer. Les transporteurs (perméases) peuvent changer de forme pour déplacer des molécules d'un côté à l'autre d'une membrane. Ce type de transport est saturable puisque, lorsque toutes les protéines de transport sont occupées, la vitesse ne peut plus augmenter. Le glucose, les acides aminés et les ions traversent les membranes par ce type de transport. Le transport passif :la diffusion facilitée

14. Le transport passif Exemples de médicaments qui agissent au niveau des canaux: • Antagonistes calciques dans les muscles lisses et le coeur • Anesthésiques locaux qui bloquent les canaux sodiques dans les terminaisons nerveuses.

15. Le transport passif • L'osmose est un phénomène physique passif qui se produit seulement si les solutions sont séparées par une membrane semi-perméable.

17. Passage passif à travers la membrane • A contient davantage de molécules que B. Il y a déséquilibre. C'est donc l'eau qui va se déplacer pour diluer la solution A.L'eau se déplace toujours du milieu le moins concentré (hypotonique) vers le milieu le plus concentré (isotonique). Ce phénomène s'appelle Osmose.

18. Passage passif à travers la membrane L’osmose est un transport passif.

19. Passage actif à travers la membrane Phénomène plus complexe qui nécessite un métabolisme énergétique

20. Passage actif à travers la membrane Il permet de transférer des substances contre un gradient de concentration.Il fait intervenir un métabolisme énergétique et des protéines membranaires de transport ex : 1. La pompe à sodium:glycosides cardiotoniques , diurétiques. 2. Le transport de noradrénaline : les antidépresseurs tricycliques prolongent l’activité de la noradrénaline en bloquant sa recapture dans les terminaisons nerveuses centrales.

21. La pompe Na/K/ATPase rétablit continuellement l'inégalité de répartition des ions Na+ et K+ de part et d'autre de la membrane. Elle fonctionne à un rythme plus ou moins rapide, s'adaptant à l'activité électrique du neurone. La pompe à sodium/potassium

22. Passage actif à travers la membrane • Le transport actif se fait contre le gradient de concentration (du côté moins concentré vers le côté plus concentré). Il est le résultat de l'activité d'une protéine (perméase) et nécessite de l'énergie (sous forme d'ATP). Ce sont surtout les ions Na+, K+ et Ca2+ qui utilisent ce mode de transport.

23. 1ère étape : Mécanismes physiologiques et biochimiques récepteurs/substances endogènes 2 exemples : liaison de récepteurs à des substances endogènes.

24. Les récepteurs • Ces protéines ,appelées récepteurs, répondent normalement à des substances endogènes: des transmetteurs synaptiques émis par les terminaisons nerveuses ex: dopamine, sérotonine,norépinéphrine,acétylcholine, glutamate, acide gamma aminobutyrique… ou des hormones : ex :1.hormones émises par les cellules des glandes endocrines 2.locales: acétylcholine,histamine, sérotonine,prostaglandines ….

25. Ex: les neurotransmetteurs

26. 1.Arrivée du potentiel d’action dans les terminaisons cholinergiques 2.Libération d’acétylcholine 3.Liaison de l’acetylcholine sur les récepteurs musculaires. Ex : Substance qui agit sur la jonction neuromusculaire

28. Le cortex surrénalien secrète 2 types d’hormones :gluco et minéralo corticoïdes. Pénétration cellulaire et action sur la synthèse protéique. Ex : les hormones

30. 2ème étape: principaux mécanismes d’action des médicaments récepteurs / médicaments • Pour la plupart des médicaments, leur action est la conséquence de leur fixation à des protéines spécifiques , présentes dans la membrane cellulaire

31. Actions exercées par les médicaments sur l’organisme • certains médicaments ont des propriétés physico-chimiques propres:diurétique osmotique • Certains médicaments inhibent les mécanismes de transport • Mais pour la plupart des médicaments, leur action est la conséquence de leur fixation sur des protéines de la membrane = récepteurs.

32. Interaction médicament -récepteur Des substances ou des médicaments qui se lient à des récepteurs spécifiques déclenchent une action biologique sont appelés des agonistes. La liaison du médicament à son récepteur: en fonction de la concentration du médicament , on obtient une courbe hyperbolique. L’affinité est une mesure de la force de liaison du médicament à son récepteur:l’interaction du médicament avec le site de liaison du récepteur dépend de la complémentarité « clef sur serrure » des 2 molécules

34. Interaction médicament -récepteur L’interaction du médicament avec le site de liaison du récepteur dépend de la complémentarité « clef sur serrure » des 2 molécules. Plus cette complémentarité « clef sur serrure » est importante et plus le nombre de liaisons est élevé , plus la force d’attraction entre ces molécules sera grande et plus importante sera l’affinité du médicament pour le récepteur.

35. Interaction médicament -récepteur Certains médicaments qui interagissent avec les récepteurs sont incapables de déclencher une action biologique et sont appelés des antagonistes.

36. Les médicaments antagonistes compétitifs: ils se lient de manière réversible aux récepteurs et la réponse tissulaire peut revenir à la normale en augmentant la dose d’agonistes. Les médicaments antagonistes irréversibles possèdent un effet qui ne peut être contrecarré en accroissant la concentration de l’agoniste. Les médicaments antagonistes

37. Autres types d’antagonistes Les antagonistes non compétitifs: ils ne se lient pas au site du récepteur mais agissent en aval pour prévenir la réponse à l’agoniste. Les antagonistes chimiques: ils se lient au médicament actif et l’inactivent, par ex. la protamine abolit l’effet anticoagulant de l’héparine.

38. Les récepteurs: 4 types principaux I.les récepteurs canaux : exemple des benzodiazépines. II. Les récepteurs nucléaires : exemple des corticoïdes III. Les récepteurs liés à l’activité kinase: exemple de l’insuline. IV.les récepteurs couplés aux protéines G

39. Récepteurs canaux activés Un exemple : hypnotiques/anxiolytiques. L’acide gamma aminobutyrique constitue le principal neurotransmetteur des terminaisons nerveuses. Les récepteurs GABA = gamma amino butyrique sont alors activés et augmentent la conductance au chlorure de la membrane du neurone.

41. Récepteurs canaux activés Si administration de benzodiazépines: changement de conformation du récepteur GABA avec modification de l’affinité et stimulation des effets.

42. Les récepteurs nucléaires pour les hormones stéroïdiennes Ils sont principalement localisés dans le noyau de la cellule. Ils contrôlent la transcription et la synthèse protéique. Ex : les hormones stéroïdiennes ou les médicaments comme la cortisone, la prednisolone,dexamethasone…

44. Les récepteurs nucléaires pour les hormones stéroïdiennes Rappel: Le cortex surrénalien libère plusieurs hormones stéroïdes dans la circulation : • Les minéralo-corticoïdes • Les gluco-corticoïdes,principalement le cortisol (hydrocortisone).

45. Les récepteurs nucléaires pour les hormones stéroïdiennes Ils diffusent dans les cellules : se lient aux récepteurs cytoplasmiques ;puis le médicament + récepteur entrent dans le noyau où ils stimulent ou inhibent la synthèse des protéines qui exercent les activités hormonales caractéristiques ( voir schéma)

46. Récepteurs de l’insuline de type alpha et béta : 1.Liaison de l’insuline + récepteur pénètre dans la cellule. 2.Activation de l’enzyme tyrosine kinase qui initie une cascade de réactions qui conduisent aux effets de l’insuline:augmentation de la capture du glucose,d’acides aminés,de la synthèse des protéines, de la croissance cellulaire… Récepteurs liés à l’activité d’une enzyme

47. En réponse à la fixation du ligand (neurotransmetteur - signal sensoriel), les récepteurs liés aux protéines G modulent les propriétés des canaux ioniques. Ils sont totalement distincts des canaux ioniques et exercent leurs effets via une protéine périphérique "collée" du côté cytoplasmique appelée protéine G. Le récepteur activé par la fixation du neurotransmetteur active une protéine G qui module directement ou indirectement (via un second messager) l'ouverture des canaux ioniques. Les protéines G convertissent et amplifient le signal. Ils assurent une transmission synaptique lente et interviennent aussi dans la régulation de la libération du neurotransmetteur par l'élément présynaptique. Récepteur lié à la protéine G

48. Les différentes étapes

50. RESORPTION Pour les médicaments administrés par voie orale : mécanisme d’absorption qui dépend de la liposolubilité des médicaments . Au niveau du tractus gastro-duodénal : Les molécules non ionisées liposolubles sont plus rapidement distribués dans l’organisme que les molécules ionisées