Patologie jater, biliárního systému a pankreatu

1. Patologie jater, biliárního systému a pankreatu MUDr. Jan Laco, Ph.D.

2. Hepatologie pro praxi • 1. klinik • Kompletní relevantní anamnéza • laboratorní výsledky • zobrazovací metody, … • 2. patolog • mikroskopie • 3. závěrečná diagnóza

3. Dystrofické změny • 1. Balónová degenerace • intracelulární edém • 2. Degenerace cytoskeletu • Malloryho hyalin (CKs) – alkohol, NASH, PBC, . • 3. Akumulace látek • glykogen, železo, měď

4. Dystrofické změny 4. Steatóza (TAGs) - hypoxie + toxické poškození (alkohol, léky, jedy) - hepatomegalie, měkké, žluté, mastné - velkokapénková (alkohol, DM) - malokapénková (závažnější) Reyeův syndrom – děti, salicyláty, abnormální mitochondrie ? - + encefalopatie, mortalita 40% akutní steatóza těhotných - 3. trimestr, žloutenka, event. letální - ukončení těhotenství

5. Poškození jater 1. monocelulární nekróza - koagulační nekróza – ischemie - apoptóza – toxiny, imunitně podm., Councilmanova tělíska 2. fokální nekróza – skupiny hepatocytů 3. splývající nekróza 3. zonální nekróza - centrolobulární (městnání, ALD) x periportální (toxické) 4. bridging nekróza - porto-portální, porto-centrální, centro-centrální, vztah k cirhóze 5. interface hepatitis (piecemeal nekróza) - porto-centrální, imunitně podmíněná 6. submasivní nekróza – celý lobulus 7. masivní nekróza – celá játra - toxin, fulminantní hepatitis - akutní – subakutní – chronická “hepatodystrofie“: žlutá-červená-šedá

6. Ikterus = žlutavé zabarvení kůže,sliznic a sklér •  bilirubin v krvi (> 2,0 mg/dL) • nekonjugovaný x konjugovaný bilirubin • cholestáza • retence ve žluči roztuštěných látek (bilirubin, žlučové soli, žlučové kyseliny, cholesterol, …)

7. Ikterus • 1. Nekonjugovaná hyperbilirubinemie (hemolytický, prehepatal ikterus) • excesivní produkce bilirubinu • hemolytické anémie • inefektivní erytropoiesa (perniciózní anémie, thalassemie) • snížené vychytávání bilirubinu játry • léky • Gilbertův syndrom (varianty) • narušená konjugace bilirubinu • fyziologická žloutenka novorozenců x toxická (Rh) – kern-icterus • Gilbertův syndrom ( aktivita UGTlAl) – prevalence 7%, AR • Crigler-Najjarův syndrom (I a II) – AR • NE /  aktivita UGTlAl • difúzní poškození jater (hepatitis, cirhóza)

8. Ikterus • 2. konjugovaná hyperbilirubinemie (obstrukční, posthepatální ikterus) - snížená exkrece bilirubin-glukuronidů z jater - Dubin–Johnsonův syndrom – AR, pigmentace (lipofuscin?) - defekt kanalikulárních transportérů - Rotorův syndrom – NE pigmentace - léky (OCT) - hepatocelulární poškození (hepatitis, anabolika, OCT) - obstrukce odtoku žluči - intrahepatální (PBC, PSC, GvHD) - extrahepatální – žlučový kámen, karcinom, biliární atresie • 3. smíšená hyperbilirubinemie (hepatocelulární, hepatální ikterus)

9. Ikterus – laboratorní nález • Nekonjugovaná hyperbilirubinemie •  nekonjugovaný bilirubin v krvi x NE v moči •  konjugovaný bilirubin ve žluči – tmavá stolice •  urobilinogen v moči • Konjugovaná hyperbilirubinemie •  konjugovaný bilirubin v krvi + v moči - tmavá • NE konjugovaný bilirubin ve žluči – světlá stolice • NE urobilinogen v moči • Cholestáza •  žlučové kyseliny,  cholesterol •  alkalická fosfatáza,  γ-glutamyltransferáza

10. Jaterní selhání Příčiny: 1. Masivní nekróza jater (hepatitis, léky, otrava) 2. Chronická jaterní choroba (cirhóza) 3. Hepatální dysfunkce bez nekrózy - akutní steatóza těhotných, Reyeův syndrom Příznaky: • ikterus • hypoalbuminemie – edém (ascites) • hyperamonemie • foetor hepaticus – nasládlý • hyperestrogenemie – palmární erytém, pavoučkové névy, gynekomastie • koagulopatie (II, VII, IX, X) • jaterní encefalopatie – asterixis, flapping tremor • hepatorenální syndrom – renální selhání u jaterního selhání, vysoká mortalita

11. Poruchy cirkulace 1. uzávěr jaterní arterie - AS, trombembolie, polyarteritis nodosa -  náhlá smrt / intrahepální větev  infarkt 2. uzávěr portální žíly (pylethrombosis) - pyleflebitis (peritoneální sepse), hyperkoagulace - zvětšení hilových LU, cirhóza, HCC, … - Bantiho syndrom – neonatální omfalitis / katetrizace umbilikální žíly  splenomegalie - intrahepatální větev – Zahnův „infarkt“ (městnání, atrofie)

12. Circulatory disorders 3. porušení průtoku krve játry - pasivní městnání / centrolobulární nekrózy - pravostranné – dilatace sinusoid - levostranné – centrolobulární nekrózy - muškátová játra, „nutmeg“ liver - kardiální fibróza - peliosis hepatis - primární dilatace sinusoid - léky - komplikace - krvácení

13. Porucha cirkulace 4. obstrukce jaterních žil - trombóza jaterních žil (Budd-Chiariho syndrom) - polycytemia vera, těhotenství, léky, HCC, idiopatická - vysoká mortalita - venookluzivní choroba - toxické poškození endotelu - fibróza jaterních venul < 1 mm - po transplantaci KD, alkaloidy, léky, … - mortalita … 30%

14. Hepatitidy = difúzní intersticiální nehnisavý zánět jater + poškození hepatocytů •  aminotransferázy (ALT, AST) • Makro • necharakteristický, lehce zvětšená • žlutá x zelená • hepatodystrofie x fibróza x cirhóza

15. Akutní hepatitidy • < 6 měsíců • HAV • HBV • HDV • HEV • autoimunitní hepatitis • lékové poškození

16. Chronické hepatitidy > 6 měsíců 1. HBV, event. HBV+HBD 2. HCV 3. léky 4. autoimunitní hepatitis 5. jiné virové hepatitidy

17. Virové hepatitidy

18. Virové hepatitidy Hepatitis A virus – i. p. 14 - 45 dnů, NE HCCa Hepatitis B virus (Daneova částice) – HBsAg, HBeAg, HBcAg, DNA polymeráza - i. p. 4 - 26 týdnů, ANO HCCa Hepatitis C virus - i. p. 8 - 12 týdnů, ANO HCCa Hepatitis D virus - defektní virus, i. p. 4 – 7 týdnů Hepatitis E virus – endemie v Indi, Afrika, i. p. 1 – 2 měsíců Hepatitis G virus - RNA virus ~ HCV Jiné virové hepatitidy - EBV, CMV, HSV

19. Patogeneze poškození hepatocytů 1. Přímý cytopatický efekt - hepatitidy C a D 2. Imunitně zprostředkovaný hepatitis B virus v hepatocytu  CD8 T-lymfocyty  smrt buňky - těžký průběh  eliminace viru - lehký průběh (subklinický)  chronická hepatitis  nosičství

20. Klinický průběh 1. nosičství bez příznaků 2. asymptomatická infekce - jen laboratorní známky 3. akutní hepatitis - inkubační doba - preikterická fáze – únava, nausea, bolest hlavy - ikterická fáze – ikterus x anikterický průběh – HBV (50%), HCV - rekonvalescence 4. chronická hepatitis 5. fulminantní hepatitis - submasivní / masivní nekróza

21. Morfologie 1. akutní hepatitis – panlobulární lokalizace - balónová degenerace, pyknóza +/- cholestáza, steatóza (HCV) - matnicové „ground glass“ hepatocyty (HBV) - nekróza: cytolýza x apoptóza - bridging nekrózy - portální zánět 2. chronická hepatitis – portální lokalizace • periportální zánět – lymfocyty, plazmatické bb. • interface hepatitis, bridging nekrózy - perisinusoidální / periportální fibróza  velkouzlová cirhóza

22. Autoimunitní hepatitis = chronická hepatitis + imunologické abnormality - typ 1 (85%): anti-nukleární Ab / anti-smooth muscle Ab - typ 2 (5%): liver/kidney microsomal type 1 Ab - typ 3 (10%): soluble liver/pancreas antigen Ab - ženy (70%) - NE laboratorní známky virových hepatitid -  sérový IgG -  titry Ab + další autoimunitní choroby (RA, HT, SS, UC) - kortikosteroidy - komplikace – cirhóza (5% pts.)

23. Lékové a toxické poškození jater Hepatotoxicita - faloidin, žlutý fosfor, aflatoxin Idiosynkrazie – hypersensitivita na lék či metabolit - halotan, chlorpromazin, cytostatika, paracetamol Histologické změny - akutní a chronická hepatitis – methyl-dopa - zonální nekrózy / masivní nekróza - halotan - cholestáza - chlorpromazin - steatóza / steatohepatitis - TTC - fibróza / cirhóza – etanol, metotrexát - granulomy - sulfonamidy - vaskulární poruchy – veno-okluzivní ch., Budd-Chiari, peliosis hepatis - nádory – HCA, HCC, cholangiokarcinom, angiosarkom

24. Cirhóza = ireverzibilní uzlovitá přestavba celých jater - smrt hepatocytů + nodulární regenerace + přemosťující vazivová septa velikost: malouzlová (< 3 mm) x velkouzlová (> 3 mm) etiologie: 1. alkoholická choroba jater (60-70%) 2. virové hepatitidy (10%) – HBV, HCV, HDV 3. biliární choroby (5-10%) 4. hereditární hemochromatóza (5%) 5. Wilsonova choroba, deficit alfa1-antitrypsinu 6. léky, dětství – galaktosemie, tyrosinemie 7. kryptogenní cirhóza (10-15%)

25. Alkoholická choroba jater I. alkoholická steatóza (80%) - hepatomegalie (měkká, žlutá, mastná) - centrolobulární velkokapénková steatóza - kompletně reverzibilní za 2-4 týdny II. alkoholická steatohepatitis (10-35%) - regresivní změny hepatocytů + Malloryho hyalin + neutrofily + sinusoidální / perivenulární fibróza III. alkoholická cirhóza (10%) - hnědá, svraštělá, tuhá - malouzlová cirhóza

26. Non-alcoholic steatohepatitis • NASH • obesita, diabetes mellitus, léky • vzrůstající incidence • vzácně do cirhózy • většina tzv. kryptogenních cirhóz ???

27. Biliární cirhóza I. primární biliární cirhóza - destrukce IH žlučovodů + portální zánět / jizvení  cirhóza - lymfocytární / granulomatózní zánět, duktopenie - ženy středního věku - anti-mitochondriální Ab (90% pts.) – pyruvát dehydrogenáza (M2) + SS, sklerodermie, RA, glomerulonefritis, celiakie II. sekundární biliární cirhóza - dlouhodobá obstrukce EH žlučových cest - Mi: duktulární proliferace + městnání žluči - komplikace: ascendentní cholangitis - abscesy

28. Biliární cirhóza III. primární sklerózující cholangitis - zánět + obliterativní fibróza IH + EH žlučovodů + ulcerózní kolitida (70% pts.) - střední věk - M : Ž … 2 : 1 - pANCA (80% pts.) - Mi: fibrózující cholangitis – vazivová jizva klinicky: cholestáza (pruritus), ikterus, cholangiografie Makro: žlutozelená cirhóza

29. Hemochromatóza = zvýšené vstřebávání železa ve střevě  depozita hemosiderinu játra + pankreas + kůže + srdce gen HFE, vztah k receptoru pro transferin čokoládová cirhóza fibróza pankreatu  bronzový diabetes mellitus pigmentace kůže (bronz) kardiomyopatie

30. Wilsonova choroba = hepatolentikulární degenerace porucha metabolismu mědi defekt na úrovni ceruloplasminu  akumulace: játra + mozek + rohovka cirhóza bazální ganglia (neurologické symptomy) Kayser-Fleischerův prstenec

31. Cirhóza - komplikace 1. Portální hypertenze (> 10 mmHg) - portosystémové zkraty - rektum – hemoroidy - kardioesofageální junkce – jícnové varixy - břišní stěna – caput medusae - ascites - splenomegalie - GIT kongesce 2. Hemoragická diathesa 3. Progresivní jaterní selhání 4. Hepatocelulární karcinom

32. Portální hypertenze 1. prehepatální - trombóza / stenóza v. portae 2. intrahepatální - cirhóza - masivní steatóza - nodulární hyperplázie - granulomatózní choroby (TBC, sarkoidóza) 3.posthepatální - těžké pravostranné srdeční selhání - konstriktivní perikarditis - Budd-Chiariho syndrom

33. Nádory I. Primární benigní nádory 1. kavernózní hemangiom - mesenchymální, nejčastější - červenomodrý uzel, subkapsulárně !!! percutaneous needle biopsy – krvácení !!!

34. Nádory 2. hepatocelulární adenom - ženy - OCT - muži - anabolika - dobře ohraničený uzel, několik cm - Mi: trabekuly hepatocytů, NE portální pole - ruptura (těhotenství – estrogeny) - krvácení 3. cholangioadenom, cholangiohamartom (von Meyenburgův komplex) - malé mnohočetné subkapsulární uzlíky - Mi: tubulární struktury + vazivové stroma

35. Nádory II. Primární maligní nádory: 1. hepatocelulární karcinom - Afrika, Asie (Čína), Japonsko - M : Ž … 3-8 : 1, 60-70 let - chronické hepatidy (HBV, HCV) + cirhóza + strava - klinicky: alfa-fetoprotein - unifokální x multifokální x difúzní, žlutobílý - invaze cévních prostor (portální / jaterní žíly) - Mi: dobře / nízce diferencovaný - fibrolamelární karcinom – mladí, ~ FNH,  prognóza - metastázy – LU, plíce, kosti, … - špatná prognóza (7 měsíců) kachexie, krvácení z GIT, jaterní selhání

36. Nádory 2. cholangiokarcinom - z epitelu IH žlučovodů - PSC, Thorotrast, Opisthorchis sinensis - Mi: desmoplastický adenokarcinom 3. hepatoblastom- dětství - epiteliální +/- mesenchymální komponenta 4. angiosarkoma – mesenchymální, vysoce maligní - vinyl chloride, Thorotrast 5. metastázy - karcinomy GIT, prsu, ledviny, melanom, leukeme, lymfomy

37. Pseudotumory 1. Cysty - vývojové poruchy 2. Fokální nodulární hyperplázie - dobře ohraničený solitární uzel (2 cm) s centrální vazivovou jizvou - mladí 3. Nodulární regeneratorní hyperplázie - celá játra, podoba s cirhózou (x nejsou septa) - ? porucha cirkulace - portální hypertenze

38. Žlučník I. chole(cysto)litiasis - prevalence … 10% - žlučové kameny: cholesterolové x pigmentované x smíšené - 1. cholesterolové (cholesterol monohydrát): - supersaturace žluči cholesterolem + nukleace (mikroprecipitaty Ca solí) + stáza -  věk, ženy, těhotenství, obesita, hyperlipidemie - bledě žlutý, objemný, solitární x mnohočetné (fasetované) - 2. pigmentované (Ca soli bilirubinu): - chronická hemolýza + infekce biliárního systému - černé, malé, mnohočetné - asymptomatické (70-80% pts.) x žlučníková kolika komplikace: - cholecystitis - hydrops - enterobiliární píštěl (duodenum) – biliární ileus x perforace – peritonitis - ikterus (obstrukce biliárního systému) - akutní nekróza pankreatu

39. Cholecystitis bolest, horečka, nausea 1. akutní kalkulózní cholecystitis - zvětšený, fibrin na seróze, kámen v krčku - hnis v lumen (až empyém), gangrenózní cholecystitis - Mi: zánět ve stěně 2. akutní akalkulózní cholecystitis - pooperačně, trauma, popáleniny, sepse 3. chronická cholecystitis - z akutní cholecystitis x de novo - recidivy - slizniční ulcerace + fibroproduktivní zánět

40. Extrahepatální žlučovody I. biliární atresie II. choledocholitiasis - ze žlučníku x primárně III. cholangitis - komplikace choledocholithiasy, ascendentní (Gram- tyčky) - hnisavý zánět – abscesy v játrech Jaterní absces bakterie, fungi, parasité (Echinococcus) zdroj: portální žíla x jaterní tepna x biliární systém komplikace: perforace – peritonitis

41. Cholesterolóza • častá • “jahodový žlučník“

42. Nádory I. Karcinom žlučníku - ženy, 7. dekáda, cholelitiasis (+ chronická cholecystitis) - klinický němý – dg. v pokročilém stádiu - Ma: exofytický x infiltrující, krček žlučníku - Mi: adenokarcinom / dlaždicová diferenciace - invaze do jater / žlučovodu + LU + peritoneum, GIT, plíce - 5-year survival: 1% II. karcinom EH žlučovodů (méně častý) - starší muži, PSC, ikterus - Ma: tuhý šedavý uzel ve stěně x infiltrativní - Mi: adenokarcinom - Klatskinův tumor – oblast bifurkace choledochu - ampulla Vateri – „ampullom“

43. Pankreas I. cysty / cystóza II. cystická fibróza III. regresivní změny (atrofie) IV. pankreatitis V. nádory

44. Cystická fibróza • nejčastější AR choroba u bělochů • frekvence nosičů 1 na 30 • prevalence 1 na 2.000 • defekt sekrečního procesu všech exokrinních žlaz

45. Cystická fibróza • defektní CFTRs  defekt transportu chloridových iontů přes epitel  epitel je neprostupný pro chloridy  dehydratovaný viskózní hlen se zvýšeným obsahem NaCl • CFTR gen (7q31-32), 300 mutací • 70% pts.: δF508

46. Cystická fibróza • GIT - pankreas (80% pts.) • hlen v dilatovaných vývodech • atrofie (Langerhansovy ostrůvky ušetřeny) • fibrocystická choroba • malabsorpce tuku + vitaminů A, D, E, K

47. Cystická fibróza • GIT – malé žlázky • novorozenec: viskózní mekonium  mekoniový ileus ruptura  peritonitis • GIT - žlučovody • sekundární biliární cirhóza • muži – vas deferens • infertilita (95% mužů)

48. Pankreatitis 1. akutní intersticiální nehnisavá pankreatitis - virová infekce - příušnice 2. akutní intersticiální hnisavá pankreatitis - vzácná - ascendentní x hematogenní 3. akutní hemoragická pankreatitis / nekróza

49. Akutní hemoragická pankreatitis = autodigesce pankreatu aktivovanými enzymy etiologie - obstrukce ductus pancreaticus + alkoholismus - hyperlipoproteinemie, hyperkalcemie, léky, trauma, šok, viry - hereditární pankreatitis – AD, predisposice pro karcinom - proteolýza (trypsin) + tuková nekróza (lipáza) + krvácení (elastáza) Ma: krvácení + šedobílé nekrózy tuková nekróza (Balserova) – křídová, mastné kyseliny + Ca Mi: stínové obrysy komplikace: - pseudocysty, jizvení

50. Chronická pankreatitis = ztráta acinárního parenchymu + fibróza ? vztah k akutní pankreatitidě ? - muži středního věku - alkohol - fokální (~ tumor) x difúzní Ma: tuhý tkáň, dilatované dukty + sekret, kalcifikace, pseudocysty Mi: acinární atrofie + fibróza + L. ostrůvky ušetřeny komplikace: - obstrukce žlučovodu - ikterus - exocrinní deficit – malabsorpce - DM