PCOS’TA METFORMİN KULLANIMI SON DURUM

1. PCOS’TA METFORMİN KULLANIMI SON DURUM Dr.Enis ÖZKAYA Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları E.A.H.

2. PCOS Üreme çağındaki kadınlarda %5 ile 7 oranında görülen yaygın bir endokrinopatidir. -Düzensiz adet periyodları -Hirsutizm -Obezite ve -Kardiyometabolik bozukluklar ile karakterizedir. Knochenhauer et al. JCEM 1998 Diamanti-Kandarakis. JCEM 1999 Asunción et al. JCEM 2000

3. PATOFİZYOLOJİ • PKOS'unpatofizyolojisi tam olarak karakterize edilememiştir. • Birçoğunda anormal LH salgılanması ve insülin direnci bulgusu mevcuttur.

4. HİPERANDROJENEMİ -Artmış insülin direnci ve artan LH →Androjen üretimi ↑. -Yüksek insülin düzeyleri →SHBG sentezi ↓ Nestler et al. JCEM 1991

5. METFORMİN -Hepatik glikoz üretimini azaltır → insülin salgılanması ihtiyacı düşer -Glikozun bağırsaktan emilimini azaltır -İnsülin duyarlılığını artırır. Bailey et al. NEJM 1996 Patanè et al. Diabetes 2000

6. METFORMİN *Metformin genellikle 500, 850, ve 1000 mg tablet olarak bulunur. *Hedef doz, günlük 1500 mg ile 2550 mg arasıdır. *Günlük 1.000 mg’ın altındaki dozlarda klinik açıdan anlamlı cevap genel olarak gözlenmez.

7. METFORMİN • Metformin PCOS ile ilişkili çeşitli klinik problemleri tedavi etmek veya önlemek için kullanılmıştır: -Oligomenore -Hirsutizm -İnfertilite -Obezite -Tip 2 diabetesmellitus gelişiminin önlenmesi

8. METFORMİNE METABOLİK CEVAP Metformin kullanımı ile, -Plazma insülin düzeyinde ve insülin duyarlılığında bir iyileşme, -Serum serbest testosteronda azalma, -Serum HDL kolesterolde ise bir artış görülmüştür. -Azalmış serbest testosteron oranına rağmen hirşutizm şikayetinde azalma izlenmemiştir. Moghetti et al. JCEM 2000

9. Katsiki et al. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2010

10. Katsiki et al. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2010

11. METFORMİNE METABOLİK CEVAP • 13 çalışmanın meta-analizinde metforminplaseboyla karşılaştırıldığında kan basıncı, LDL ve açlık insülin düzeylerinde anlamlı bir azalma sağlamıştır. Lord et al. CochraneDatabase 2003

12. OVULASYON • Metforminin PKOS lu kadınların % 50 sinde ovulatuarsiklusları sağladığı görülmüştür. Bazı raporlarda bu oran % 23-90 şeklinde rapor edilmiştir. Fleming et al. JCEM 2002 Essah et al. Fertil Steril 2006

13. OVULASYON En iyi çalışılmış iki metformin rejimi 500 mg günde üç kez ve günde iki kez 850 mg şeklindedir. Bu dozlarda yanıt vermeyen PCOS’lu kadınların 2000 mg ile tedavi edilmesi gerektiği önerilmektedir. Nestler et al. Fertil Steril 2002

14. OVULASYON • Metformin tedavisi başlatıldıktan sonra, ovulatuarsiklusları sağlamak altı ay kadar sürebilir.

15. HİRŞUTİZM • Endokrin Derneği önerisine göre PKOS’un neden olduğu hirsutizm tedavisi için ilk seçenek östrojen-progestinkontraseptiftir. Kozmetik yanıt yetersiz ise, bir anti-androjen, altı ay sonra ilave edilir.

16. HİPERANDROJENEMİ • İnsülin-azaltıcı ilaçların androjen konsantrasyonlarındaki düşmeyi sağladığı birkaç klinik çalışmada gösterilmiştir. Metformin, serum androjen konsantrasyonlarını azaltabilir olmasına rağmen, hirsutizm tedavisinde yararları sınırlıdır . İbanez et al. JCEM 2002 Kolodziejczyk et al. Fertil Steril. 2000

18. HİRŞUTİZM • Dokuz çalışmanın metaanalizinde, hirşutizm üzerinde küçük bir etki gözlenmiştir. Troglitazon çalışması dışlanıp sekiz metformin çalışması ayrı analiz edildiğinde, önemli bir fayda görülmemiştir. Morin-Papunen et al. JCEM 2000 Cosma et al. JCEM 2008

20. Katsiki et al. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2010

21. ANOVULATUAR İNFERTİLİTE  • Anovulatuarinfertil olgularda ilk iki adım kalori kısıtlaması ve BMI> 27 kg / m2 olan kadınlar için egzersiz arttırılması ve müteakiben medikal tedavi uygulanmasıdır.

22. OVULASYON İNDÜKSİYONU • İlk ovulasyon indüksiyon çalışmalarında, metforminin tek başına veya metformin-klomifenin beraber kullanılmasında, tek başına klomifen kullanımı ile karşılaştırıldığında daha iyi sonuçlar alındığını bildirilmektedir. • Plasebo ile karşılaştırıldığında metforminle yapılan üç aylık ön tedavi daha yüksek canlı dogum oranları rapor edilmiştir, obez kadınlarda daha iyi sonuç alınmıştır. Koçak et al. Fertil Steril 2002 Morin-Papunen et al. JCEM 2012

23. OVULASYON İNDÜKSİYONU • Ancak, çok merkezli çalışmaların sonuçlarına göre metforminklomifen ile mukayase edildiğinde ovulasyon sağlamada etkili iken , canlı doğum oranları için daha az etkili olduğu görülmüştür. Legro et al. NEJM 2007 Zain et al. Fertil Steril 2009

24. OVULASYON İNDÜKSİYONU • 2012 yılı meta-analizinde, metforminplasebo ile karşılaştırılmış, metforminmonoterapisi gebelik oranlarında bir iyileşme ile ilişkili saptanmış, ancak canlı doğum oranlarında bu ilişki gösterilememiştir. Metformin ve klomifenmonoterapisi karşılaştırılan çalışmalarda, klomifen alan obez kadınların grubunda canlı doğum oranında bir artış olduğu gösterilmiştir. Tang et al. CochraneDatabase 2012

25. OVULASYON İNDÜKSİYONU • Meta-analiz çalışmalarına ve büyük çaplı çalışmaların sonuçlarına göre, klomifenin canlı doğum oranlarında, metforminden daha etkili olduğu ve klomifenemetforminin eklenmesinin ek fayda sağlamadığı kabul edilmektedir. Ancak çoğul gebelik oranları klomifen grubunda daha yüksek çıkmıştır. Legro et al. NEJM 2007 Moll et al. BMJ 2006

26. OVULASYON İNDÜKSİYONU • Glukozintoleransı olan vakalar dışında metforminin rutin kullanımı tavsiye edilmemiştir. • Bazı kadınlarda metformin eklenmesi kilo kaybını kolaylaştırarak ovulasyonun sağlanmasına yardımcı olabilir . PCOS Consensus Workshop Group, Fertil Steril 2008

27. METFORMİN VERSUS DİATERMİ • Metformin tedavisi ovulasyon sağlamada laparoskopikovaryendiatermisine benzer gibi görünmekle beraber genel gebelik sonuçları metformin lehinedir. Palomba et al. JCEM 2004

28. OVULASYON İNDÜKSİYONU • Rekombinant FSH ile ovulasyon indüksiyonu öncesi metformin verilmesiyle mono-ovulatuarsiklus oranı arttırılmıştır. Palomba et al. Hum Reprod 2005 Yaralı et al. Hum Reprod 2002

30. Katsiki et al. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2010

31. IVF ÖNCESİ TEDAVİ • PCOS vakalarında IVF periyotları sırasında veya öncesinde metformin verilmesinin canlı doğum oranlarını arttırmadığı görülmüştür. • IVF periyodunda metformin verilmesinin ovaryenhiperstimülasyon riskini azalttığı görülmüştür. Benzer etki iki meta-analizde doğrulanmıştır. Tso et al. CochraneDatabase 2009 Palomba et al. BJOG 2013

32. METFORMİN VS PLASEBOCANLI DOĞUM Tang et al. CochraneDatabase 2012

33. METFORMİN-KLOMİFEN VS KLOMİFENCANLI DOĞUM Tang et al. CochraneDatabase 2012

34. OBEZİTE • PCOS’lu kadınların en az yüzde 50’si obezdir. • Metformin kilo kaybı konusunda faydalı olabilir. • Altı aylık metformin tedavisinden sonra, diğer obezite ilaçlarına benzer şekilde BMI’te 9-14 oranında azalma görülmüştür. Gokcel et al. DiabetesObesMetab 2001

35. OBEZİTE • Metformin ve bir düşük kalorili diyet, kilo kaybını kolaylaştırmada yalnız düşük kalorili diyetten daha üstün bulunmuştur. Diğer araştırmacılar da benzer sonuçlar bildirilmiştir. • Daha yüksek dozdaki metforminin, PKOS'luobez kadınlarda düşük dozlu metforminden daha etkili olduğu bildirilmiştir. Harbome et al. JCEM 2005 Pasquali et al. JCEM 2000 Kay et al. Metabolism 2001

36. OBEZİTE • Metforminin iştahı baskılayarak kalori alımını azaltır. • İnsülin ve diğer antihiperglisemik ajanlar, kilo artışı ile ilişkilidir. • PCOS olan kadınlarda kilo artışının önemi göz önüne alındığında, metformin diğer insülin duyarlı ajanlar ile karşılaştırıldığında büyük bir bir avantaja sahip olduğu görülmektedir. Hermann et al. DiabetesCare 1994 Fonseca et al. JCEM 1998

37. OBEZİTE • Hayat tarzı değişiklikleri ile kilo verilmesi, düşük kalorili diyet obez PKOS lu kadınlarda ilk basamak girişim olmalıdır. Metformin ek tedavi modalitesi olarak düşünülebilir. Ravn et al. MinervaEndocrinol 2013

38. DİABETES MELLİTUS  • PCOS’lu kadınlar Tip 2 diyabet veya bozulmuş glukoz toleransı gelişme riski altındadır. 40 yaşına kadar kadınlarda % 45 oranında ya bozulmuş glukoz toleransı ya da Tip 2 diyabet varlığı gösterilmiştir. Ehrmann et al. DiabetesCare 1999

39. DİABETES MELLİTUS  • Amerikan Diyabet Birliği, yaşı 60 dan az ve kesinleşmiş bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransı olan ve BMI> 35 kg/m2 olan kişilerde diyabetin önlenmesinde metformin’in dikkate alınmasını önerir.

40. DİABETES MELLİTUS  • PCOS olan kadınlarda metformin tedavisinin ,bozulmuş glukoz toleransının, diyabete dönüşmesini geciktirebilecegi ya da önleyebileceği bildirilmektedir. Sharma et al. EndocrPract 2007

41. SPONTAN ABORT  • PCOS olan kadınlarda spontanabortus oranı 20 ila 40 oranında daha yüksektir. • Ovulasyon indüksiyonu amaçlı klomifen ile metformin alan veya almayan PCOS’lu kadınlar arasında yapılan 17 çalışmanın meta- analizinde, gebelik kaybı riski ile ilgili hiçbir etkisi görülmemiştir. Palomba et al. Fertil Steril 2009 Thatcher et al. Fertil Steril 2006

42. GESTASYONEL DİABET  • Gestasyonel diyabet görülme sıklığı, PCOS olan kadınlarda genel gebelik popülasyondakilerden birkaç kat daha yüksektir. • PCOS’lu gebeler ilk üç aydan doğuma kadar metformin veya plasebo olarak iki gruba randomize edilmiş. Gruplar arasında GDM ortaya çıkması açısından önemli bir fark izlenmemiştir. Vanky et al. JCEM 2010

43. NEONATAL SONUÇLAR  • Hamileliklerinin ilk üç aylık döneminde metformin alan 172 kadının yer aldığı bir meta-analizi sonucuna göre kontrol grubu ile karşılaştırıldığında majör malformasyon oranında artış gözlenmemiştir. Gilbert et al. Fertil Steril 2006

44. ENDOMETRİYAL KANSER PROFLAKSİ • Hem hayvan hem de insan çalışmalarında PKOS ta endometriyalhiperplazinin gerilemesinde dolayısı ile endometriyal kanser gelişiminin önlenmesinde metformin değerli bulunmuştur. Shafiee et al. GynecolOncol. 2014

45. METFORMIN VE OKS  • Metformin ile OKS kombinasyonunun, oral kontraseptifmonoterapiye göre önemli kozmetik veya metabolik avantajlara sahip olup olmadıgı hala belirsiz olduğu gibi, oral kontraseptif tedaviye metformin eklenmesini tavsiye etmek için yeterli kanıt bulunmamaktadır.

46. METFORMIN VE OKS • PCOS vakaları bir oral kontraseptif veya oral kontraseptif-metformin kombinasyonu ile tedavi edilmiş.Oral kontraseptif-metformin kombinasyon tedavisi: • Serum androstenodion düzeyinde büyük bir azalma ve SHBG de ise büyük artışa sebep olmuştur. • Kilo kaybı sadece metformin alan grupta görülmüştür. Androjen konsantrasyonlarında ve FG skorlarında ise her iki grupta temel çizgiden aşağı düşüş göstermiştir. Elter et al. Hum Reprod 2002

47. METFORMIN Mİ OKS Mİ? • Doğurganlığın primer hedef olmadığı PCOS’lu kadınlarda oligomenore ya da hiperandojenizm tedavisinde ilk seçenek östrojen-progestinkontraseptiftir. • Oral kontraseptifininsülin duyarlılığında daha az yararlı olduğu bilinmektedir, ancak androjenin kontrol altına alınması ve adet döngüsünün kontrolünde daha etkilidir. • Dört çalışmanın meta-analizinde, metformin açlık insülininin azaltılmasında daha etkili bulunmuştur. Costello et al. Hum Reprod 2007

48. METFORMIN Mİ OKS Mİ? • Metformin veya OKS-metformin kombinasyonu yalnızca OKS kullanımına göre kilo vermede ve vücut kompozisyonunda iyileşme ile ilişkili bulunmuştur. Glintborg et al. JCEM 2014

49. SONUÇ • Klinik çalışmaların sonuçlarındaki çeşitlilik, ilaca olan cevapta bireysel farklılıklar olduğunu ortaya koymaktadır. İlaca cevaba yönelik yapılan çalışmalarda, insülin direncinin ciddiyeti, hiperandrojenemi, obezite, menstrüel anormallikler ve ileri yaş metformine cevapta etkili bulunmuştur. Moll et al. Hum Reprod 2008