A Normaflore klinikai alkalmazása a gyermekgyógyászati és a gasztroenterológiai gyakorlatban

1. A Normaflore klinikai alkalmazása a gyermekgyógyászati és a gasztroenterológiai gyakorlatban Prof. Dr. Alessandro Armuzzi Department ofInternal Medicine and Gastroenterology, Gemelli Hospital, Catholic University, Rome, Italy Dr. Kovács Gusztáv Sanofi-Aventis, Budapest

2. ORÁLIS BAKTERIOTERÁPIA (OBT) Hogyan befolyásolhatjuk a bél mikroflóráját? Prebiotikumokkal “Olyan nem emészthető tápanyag összetevők, amelyek szelektíven segítik egy, vagy több baktériumfaj növekedését és működését” Probiotikumokkal “Olyan élő, nem patogén microorganizmusok, amelyek elfogyasztva a bél mikroflórájának befolyásolása révén pozitív hatást fejtenek ki a gazdaszervezetre” Symbiotikumokkal “A probiotikumok és a prebiotikumok olyan keveréke, amely segíti a probiotikumok túlélését azáltal, hogy azok fermentációhoz szükséges szubsztátjait azonnal elérhetővé teszi”

3. Probiotikus törzsek: hatásmechanizmus Epitheliális -Bacteriális ‘cross-talk’ Nutritív, metabolikus, immunologiaiés protectív funkciók

4. sIgA A mikroflóra és a GALT A veleszületett immunitáshoz kapcsolódó gének baktériumok általi up-regulációja “Az immunrendszer baktériumok által történő ‘tanítása’” Isolauri, GUT 2003

5. A Bacillus clausii tulajdonságai • Antibiotikum-rezisztens • Képes arra, hogy saválló spórákat képezzen • Kiválóan tapad a bélfalhoz Csökkenti a bélben a coliformok és a gombák számát, Emeli mind az aerob, mind az anaerob, a normál flórához tartozó törzsek csíraszámát

6. A Bacillus clausii hatása a vékonybél nyálkahártya gén-expresszió mintázatára - DNS MicroarrayAnalízis Az epitheliális / bacteriális / immun-rendszeri ‘cross-talk’ molekuláris alapja Gasbarrini A et al. DLD 2005

7. A Bacillus clausii használata során detektált gén-expresszió profil A kezelés előtt és után a duodenumból származó minták gén-expresszió profiljainak összhasonlítása: 158 up-regulált gén 265 down-regulált gén Group I (B.clausii + PPI)vs. Group II (PPI): A PPI alkalmazása szignifikánsan nem befolyásolta az eredményt

8. B.clausii: érintett molekuláris utak • Immunválasz és gyulladás • up:NFkB binding protein, MAP3K3, IL1beta, IL1 receptor-like 1 ligand, Nitrát-oxide synthase 1; • down:IL6R, JAG2, IL15RA, IL13 • Apoptosis és sejtnövekedés • up:Caspase 5, Programmmed cell death 6 interacting protein, Growth differentiation factor 3, JUN, MMP 8, Fibroblast growth factor 16; • down:Colon cancer antigen 16, IGF1, IGF2, HGF • Sejtadhézió • up:Villin 2, Cadherin 6, Vitronectin, Protocadherin 12 • Sejtvédekezés • up: Defensin beta 126, Sialophorin, DnaJ (Hsp40) homolog • DNS repair • up: HUS1 checkpoint

9. A B.clausii alkalmazása egy egyedülálló gén-expresszió profil megjelenéséhez vezet a vékonybélben • A B.clausii kezelés által befolyásolt gének nagyon különféle funkciókat képviselnek

10. Az orális bakterioterápia lehetséges klinikai alkalmazásai Gasztrointesztinális kórképek Extra-intesztinális kórképek

11. Gasztrointesztinális kórképek • Akut diarrhea kezelése és megelőzése • Az antibiotikumok okozta mellékhatások megelőzése • Étel intolerancia • IBS kezelése • Remisszióban tartás IBD során • Vastagbél daganatok megelőzésében játszott szerep Saavedra, Am J Clin Nutr 2001

12. Extra-intesztinális kórképek • atópiás kórképek megelőzése és kezelése (immunreguláció, fokozott IFNγ-termelés) • extra-intesztinális fertőzéses betegségek (légúti és húgyúti rekurrens fertőzések) kezelése és megelőzése Saavedra, Am J Clin Nutr 2001

13. Orális bakterioterápia a fertőzéses hasmenések kezelésében • versenyeznek a pathogénekkel a bélnyálkahártyához való kötőhelyekért és az elérhető szubsztrátokért • javítják a bélmotilitást • csökkentik a béllumenben a pH-t és bakteriocineket termelnek • fokozzák a nyáktermelést • rövid szénláncú zsírsavakat termelnek, amelyek szabályozzák a sejtek növekedését és differenciálódását • trofikus hatást fejtenek ki a bélnyálkahártyára • up-regulálják a veleszületett immunitást befolyásoló géneket Isolauri, GUT 2003

14. OBT a gyermekkori akut fertőzéses hasmenések kezelésében és megelőzésében • A placebo-controlált, randomizált, kettősvak vizsgálatok eredményeinek áttekintése • az akut diarrhea úgy definiált, mint több laza, vagy vizes széklet 24 óra alatt • 773 gyermek (kor: 1-48 hónap) • A probiotikumok a placebóval összehasonlítva szignifikánsan csökkentették a hasmenés időtartamát • Különösen a rotavírus okozta gasztro-enteritiszekben volt hatásos (súlyozott átlagos eltérés = -24.8 óra) Szajewska, JPGN 2001

15. A Bacillus clausii a gyermekkori akut hasmenés kezelésében B.clausii (Enterogermina, Sanofi-Synthelabo OTC, Milan, Italy)3x109/napvagy placebo, 7 napon át 16 akut hasmenésben szenvedő gyermek, átlag életkor 3 év • az Adenovirusok és a Rotavirusok eradikációja • kiegyensúlyozottabb testsúlygyarapodás • a bélflóra egyensúlyának gyors helyreállítása • tartós B. clausii kolonizáció Arzese et al. 2002

16. A Bacillus clausii az antibiotikumok okozta mellékhatások megelőzésében A H. pylori eradikációs terápia Bacillus clausiivel történő kiegészítése során a B. clausii kezelés (6x109/nap, 120 beteg) a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a  diarrhea  hányinger epigasztriális fájdalom intenzitását H. pylori eradikáció során antibiotikum kezelésben reszesülő betegekben (OAC) Nista et al, APT 2004

17. A Bacillus clausii az antibiotikumok okozta mellékhatások megelőzésében Nista et al, APT 2004

18. Orális bakterioterápia atópiás kórképekben • A probiotikus törzsek képesek arra, hogy: • csökkentsék az atópiás ekcémában és ételallergiá- ban szenvedő gyermekekre jellemző fokozott intesztinális permeabilitást • fokozzák a bél-specifikus IgA-választ • erősítsék a bél barrier funkcióit (orális tolerancia) • helyreállítsák a normális bélflórát • fokozzák a gyulladáscsökkentő citokinek termelését OBTúj terápiás lehetőséga hiperszenzitív kórképek kezelésében

19. A Bacillus clausii immunmoduláló hatása Állatokban: A B.clausiistimulálja az INF termelését Pugliese 1984, Muscettola 1991 Muscettola 1992, Grasso 1994 Emberekben: A B.clausiistimulálja az IgA termelését IgA hiányos betegben, idős betegekben, és húgyúti fertőzésben szenvedő betegekben. Egészséges önkéntesekben elősegíteti a lymphocytákbana HLA-DR expressziót Bonomo 1980, Fiorini 1985, Meroni 1983, Caruso 1993

20. A Bacillus clausii immunmoduláló hatása stimulálja az sIgA szintézist fokozza az IFNg termelést befolyásolja a T-sejtek aktivitását HELYREÁLLÍTJA A MUKOZÁLIS IMMUN-BARRIERT Klinikai hatások

21. A Bacillus clausii immunmoduláló hatása Az orális bakterioterápia immunválaszt indukál LYMPHOCYTA RECIRKULÁCIÓ SZISZTÉMÁS HATÁS!

22. A Bacillus clausii immunmoduláló hatása ÚJ BIZONYÍTÉK: pilot vizsgálat felső légúti rekurrens panaszokban szenvedő allergiás gyermekekben Bacillus clausii A citokin-mintázat változása: Th1 (IFNg, IL12), Th2 (IL4) és Th3 (IL10, TGFb) működésének módosulása IMMUNOMODULÁCIÓ G. Ciprandi et al. Ped Allergy Immunol 2004

23. ÖSSZEFOGLALÁS ORÁLIS BAKTERIOTERÁPIA Különféle biológiai hatásai vannak, amelyek nagy része az immunrendszert moduláló hatásai révén alakulnak ki Különféle gyomor- és bélrendszeri valamint bélrendszeren kívüli kórállapotok hatásos biológiai kezelése