Dr Alexandre PARIENTE

1. Dr Alexandre PARIENTE NASH : prise en charge Savoir �voquer une NASH Savoir la diagnostiquer et savoir la traiter

2. Conflits d�int�r�ts Dr Alexandre PARIENTE Laboratoires JANSSEN CILAG Laboratoires UCB Laboratoires ROCHE

3. Foie gras non alcooliquePrise en charge Pline l'Ancien �voque le gavage d'oies � l'aide de figues s�ch�es. Le foie produit s'appelait Jecur ficatum, que l'on traduit litt�ralement par ��foie aux figues��. Les anciens ne conserv�rent que le terme ficatum ou figue pour sa d�nomination, ce qui donna la forme figido au VIIIe�si�cle, puis fedie, feie au XIIe et finalement ��foie��. Toutefois, cette racine ne se retrouve qu'en fran�ais, italien et roumain. Pline l'Ancien �voque le gavage d'oies � l'aide de figues s�ch�es. Le foie produit s'appelait Jecur ficatum, que l'on traduit litt�ralement par ��foie aux figues��. Les anciens ne conserv�rent que le terme ficatum ou figue pour sa d�nomination, ce qui donna la forme figido au VIIIe�si�cle, puis fedie, feie au XIIe et finalement ��foie��. Toutefois, cette racine ne se retrouve qu'en fran�ais, italien et roumain.

5. Le foie est souvent gras,surtout si on est gros et/ou si on boit. Etude Dionysos 2 petites villes du Nord de l� Italie, �a doit ressembler � la France Pour la fr�quence de la st�atose dans la population non alcoolique de poids normal� La GGT est normale chez les ob�ses non alcooliques, qui ont une aug de l� alt, des trigly et de la gly/contr�les RR : 4,6 ob�ses, 2,8 buveurs, 5,8 ob�ses buveurs Etude Dionysos 2 petites villes du Nord de l� Italie, �a doit ressembler � la France Pour la fr�quence de la st�atose dans la population non alcoolique de poids normal� La GGT est normale chez les ob�ses non alcooliques, qui ont une aug de l� alt, des trigly et de la gly/contr�les RR : 4,6 ob�ses, 2,8 buveurs, 5,8 ob�ses buveurs

6. Les fran�ais grossissent� La pr�valence de l� ob�sit� augmente en France, au m�me rythme qu� aux USA, avec un d�calage d� une dizaine d� ann�esLa pr�valence de l� ob�sit� augmente en France, au m�me rythme qu� aux USA, avec un d�calage d� une dizaine d� ann�es

7. �et de plus en plus t�t.

8. Donc ~10 millions de fran�ais ont le foie gras ~5.000 FG / h�patogastroent�rologue Contre 150 h�patites C. 49 M de fran�ais de plus de 15 ans, 6 millions d� ob�ses Calculs faits avec 300.000 h�patites C et 2.000 gastroent�rologues Ce sera dur de ne pas s� y int�resser ! On aurait d� me donner toute la matin�e ! L� indigestion menace�Contre 150 h�patites C. 49 M de fran�ais de plus de 15 ans, 6 millions d� ob�ses Calculs faits avec 300.000 h�patites C et 2.000 gastroent�rologues Ce sera dur de ne pas s� y int�resser ! On aurait d� me donner toute la matin�e ! L� indigestion menace�

9. Insulinor�sistance une concentration normale d� insuline produit un effet biologique inf�rieur � la normale. Courbe dose-r�ponse de l� insuline, d�plac�e vers la droite avec une augmentation de la constante Km: il y a moins de disparition du glucose pour une concentration donn�e d� insuline; de plus, en cas d� IR, il y a �galement une diminution de l� effet maximal de l� insuline. Pour mesurer cela, il faut des techniques complexes (clamp insulinique euglyc�mique) : perfusion d� insuline � d�bit continu, perfusion de glucose r�gl�e pour maintenir la glyc�mie � la valeur observ�e � je�n; �quilibre obtenu en 2h environ; on calcule l� indice de sensibilit� � l� insuline d�riv� du glucose clamp (SI Clamp)) comme le rapport de la quantit� de glucose perfus�e � l� �quilibre (M, en mg/min) sur Le produit de la glyc�mie � l� �quilibre (G, en mg/d)L par ?I (diff�rence entre l� insulin�mie basale et l� insulin�mie � l� �quilibre en �U/mL) : M/G x ?I corrig� pour le poids L� insulinor�sistance est physiologique pendant l�a pubert� et la grossesse, et peut �tre pathologique, au cours de l� ob�sit� et du syndrome m�tabolique, et de nombreux �tats pathologiques�;dont la cirrhose ! L� insulinor�sistance est d�finie par une diminution de la sensibilit� ou de la r�activit� (responsiveness) � l� insuline (Katz A et al (QUICKI) JCEM 2000, 85:2402) Courbe dose-r�ponse de l� insuline, d�plac�e vers la droite avec une augmentation de la constante Km: il y a moins de disparition du glucose pour une concentration donn�e d� insuline; de plus, en cas d� IR, il y a �galement une diminution de l� effet maximal de l� insuline. Pour mesurer cela, il faut des techniques complexes (clamp insulinique euglyc�mique) : perfusion d� insuline � d�bit continu, perfusion de glucose r�gl�e pour maintenir la glyc�mie � la valeur observ�e � je�n; �quilibre obtenu en 2h environ; on calcule l� indice de sensibilit� � l� insuline d�riv� du glucose clamp (SI Clamp)) comme le rapport de la quantit� de glucose perfus�e � l� �quilibre (M, en mg/min) sur Le produit de la glyc�mie � l� �quilibre (G, en mg/d)L par ?I (diff�rence entre l� insulin�mie basale et l� insulin�mie � l� �quilibre en �U/mL) : M/G x ?I corrig� pour le poids L� insulinor�sistance est physiologique pendant l�a pubert� et la grossesse, et peut �tre pathologique, au cours de l� ob�sit� et du syndrome m�tabolique, et de nombreux �tats pathologiques�;dont la cirrhose ! L� insulinor�sistance est d�finie par une diminution de la sensibilit� ou de la r�activit� (responsiveness) � l� insuline (Katz A et al (QUICKI) JCEM 2000, 85:2402)

10. Insulinor�sistance et FGNA IR globale Diminution de l� �limination du glucose IR adipeuse Diminution de la suppression de la lipolyse adipeuse IR h�patique Diminution de la capacit� de l� insuline � supprimer la production h�patique de glucose, augmentation de la lipog�n�se et diminution de la lipolyse Hyperinsulin�mie On peut imaginer que si l� h�patocyte brule plus d� AG, il a moins besoin de glucose qu� il laisse dehors, favorisant l� hyperglyc�mie, qui stimule la s�cxr�tion et la lib�ration d� insuline. On est toujours � l� �quilibre : si on est hyperglyc�mique et hyperinsulin�mique par exc�s d� apport h�patique de graisse, alors en r�duisant par le r�gime l� apport de graisses, on va faire bruler moins de graisses et faire entrer plus de glucose dans l� h�patocyte. L� exercice musculaire pourrait, en faisant bruler directement du glucose par le muscle, diminuer la glyc�mie et donc l� insulin�mie, qui a�lioreraient les anomalies h�patiques secondaires � l� hyperinsulin�mie. (tout �a, ce sont des d�ductions personnelles).On peut imaginer que si l� h�patocyte brule plus d� AG, il a moins besoin de glucose qu� il laisse dehors, favorisant l� hyperglyc�mie, qui stimule la s�cxr�tion et la lib�ration d� insuline. On est toujours � l� �quilibre : si on est hyperglyc�mique et hyperinsulin�mique par exc�s d� apport h�patique de graisse, alors en r�duisant par le r�gime l� apport de graisses, on va faire bruler moins de graisses et faire entrer plus de glucose dans l� h�patocyte. L� exercice musculaire pourrait, en faisant bruler directement du glucose par le muscle, diminuer la glyc�mie et donc l� insulin�mie, qui a�lioreraient les anomalies h�patiques secondaires � l� hyperinsulin�mie. (tout �a, ce sont des d�ductions personnelles).

11. Syndrome m�tabolique Agglom�rat de facteurs ph�notypiques d� origine m�tabolique, li�s � l� insulinor�sistance, et augmentant le risque cardiovasculaire plus que ne le voudrait l� effet individuel des facteurs de risque qui le composent. L� id�e est que tous les ob�ses ne deviennent pas diab�tiques, ni n� ont une augmentation du risque cardiovasculaire ou de cancer, et que ces risques sont principalement concentr�s chez ceux qui d�veloppent une insulinor�sistance, et que c� est donc l� insulinor�sistance qu� il faut d�pister et traiter. Le probl�me est que les actions de l� insuline sont multiples (�tudier la r�ponse insulinique au glucose est certainement une simplification abusive), qu� il est tr�s difficile de d�finir des valeurs normales en raison de distributions au moins bimodales. En prenant comme d�finition de l� insulinor�sistance le tertile sup�rieur dans une �preuve d� insulinor�sistance diff�rente du clamp euglyc�mique, l� �quipe de Raven le contestatire du syndrome m�tab a recherch� d� autres marq d� insulinor�sistance. Les meilleurs sont les TG � jeun, le rapport TCG/HDL, l� insulin�mie � jeun (cette derni�re au seuil de 104 pM a une senibilit� de 57% et une sp�cificit� de 85% identique � la d�f ATPOIII du SM (McLaughlin T et al, AnnIntern Med 2003;139:802)L� id�e est que tous les ob�ses ne deviennent pas diab�tiques, ni n� ont une augmentation du risque cardiovasculaire ou de cancer, et que ces risques sont principalement concentr�s chez ceux qui d�veloppent une insulinor�sistance, et que c� est donc l� insulinor�sistance qu� il faut d�pister et traiter. Le probl�me est que les actions de l� insuline sont multiples (�tudier la r�ponse insulinique au glucose est certainement une simplification abusive), qu� il est tr�s difficile de d�finir des valeurs normales en raison de distributions au moins bimodales. En prenant comme d�finition de l� insulinor�sistance le tertile sup�rieur dans une �preuve d� insulinor�sistance diff�rente du clamp euglyc�mique, l� �quipe de Raven le contestatire du syndrome m�tab a recherch� d� autres marq d� insulinor�sistance. Les meilleurs sont les TG � jeun, le rapport TCG/HDL, l� insulin�mie � jeun (cette derni�re au seuil de 104 pM a une senibilit� de 57% et une sp�cificit� de 85% identique � la d�f ATPOIII du SM (McLaughlin T et al, AnnIntern Med 2003;139:802)

12. Syndrome M�tabolique (IDF 2005) L� id�e est que tous les ob�ses ne deviennent pas diab�tiques, ni n� ont une augmentation du risque cardiovasculaire ou de cancer, et que ces risques sont principalement concentr�s chez ceux qui d�veloppent une insulinor�sistance, et que c� est donc l� insulinor�sistance qu� il faut d�pister et traiter. Les crit�res sont fait pour diagnostiquer facilement la r�sistance � l� insuline, notamment dans les �tudes �pid�miologiques. L� ob�sit� et le tour de taille sont �troitement li�s (!); c� est le TdT qui � �t� pr�fer� dans les d�finitions r�centes parce qu� il est li� plus fortement � l� insulinor�sistance et au risque cardiovasculaire (principalement coronaire); dans la toute derni�re d�finition, on a abaiss� le seuil du TdT pour les europ�ens et les asiatiques. Le probl�me est que les actions de l� insuline sont multiples (�tudier la r�ponse insulinique au glucose est certainement une simplification abusive), qu� il est tr�s difficile de d�finir des valeurs normales en raison de distributions au moins bimodales. En prenant comme d�finition de l� insulinor�sistance le tertile sup�rieur dans une �preuve d� insulinor�sistance diff�rente du clamp euglyc�mique, l� �quipe de Reaven,l� inventeur du syndrome X et le contestatire du syndrome m�tab a recherch� d� autres marq d� insulinor�sistance. Les meilleurs sont les TG � jeun, le rapport TCG/HDL, l� insulin�mie � jeun (cette derni�re au seuil de 104 pM a une sensibilit� de 57% et une sp�cificit� de 85% identique � la d�f ATPOIII du SM (McLaughlin T et al, AnnIntern Med 2003;139:802 N� oubliez pas les ant�c�dents familiaux de diab�te, et les ant�c�dents cardiovasculaires (et h�patiques) des malades. Dans une �tude, l� association IMC/Atcd fam de diab�te/PA diast faisait aussi bien quedes mod�les avec HOMA.. la d�finition compl�te du SM pour la pr�diction de l� insulinor�sistance (Stern SE, Diabetes 2005;54:333 Vague J. The degree of masculine differentiation in obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956;4:20-34. Alberti KG, Zimmer P, Shaw J. Metabolic syndrome-a new world-wide definition. Diabetes Med 2006; 23:469-80 International Diabetes Federation L� id�e est que tous les ob�ses ne deviennent pas diab�tiques, ni n� ont une augmentation du risque cardiovasculaire ou de cancer, et que ces risques sont principalement concentr�s chez ceux qui d�veloppent une insulinor�sistance, et que c� est donc l� insulinor�sistance qu� il faut d�pister et traiter. Les crit�res sont fait pour diagnostiquer facilement la r�sistance � l� insuline, notamment dans les �tudes �pid�miologiques. L� ob�sit� et le tour de taille sont �troitement li�s (!); c� est le TdT qui � �t� pr�fer� dans les d�finitions r�centes parce qu� il est li� plus fortement � l� insulinor�sistance et au risque cardiovasculaire (principalement coronaire); dans la toute derni�re d�finition, on a abaiss� le seuil du TdT pour les europ�ens et les asiatiques. Le probl�me est que les actions de l� insuline sont multiples (�tudier la r�ponse insulinique au glucose est certainement une simplification abusive), qu� il est tr�s difficile de d�finir des valeurs normales en raison de distributions au moins bimodales. En prenant comme d�finition de l� insulinor�sistance le tertile sup�rieur dans une �preuve d� insulinor�sistance diff�rente du clamp euglyc�mique, l� �quipe de Reaven,l� inventeur du syndrome X et le contestatire du syndrome m�tab a recherch� d� autres marq d� insulinor�sistance. Les meilleurs sont les TG � jeun, le rapport TCG/HDL, l� insulin�mie � jeun (cette derni�re au seuil de 104 pM a une sensibilit� de 57% et une sp�cificit� de 85% identique � la d�f ATPOIII du SM (McLaughlin T et al, AnnIntern Med 2003;139:802 N� oubliez pas les ant�c�dents familiaux de diab�te, et les ant�c�dents cardiovasculaires (et h�patiques) des malades. Dans une �tude, l� association IMC/Atcd fam de diab�te/PA diast faisait aussi bien quedes mod�les avec HOMA.. la d�finition compl�te du SM pour la pr�diction de l� insulinor�sistance (Stern SE, Diabetes 2005;54:333 Vague J. The degree of masculine differentiation in obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956;4:20-34. Alberti KG, Zimmer P, Shaw J. Metabolic syndrome-a new world-wide definition. Diabetes Med 2006; 23:469-80 International Diabetes Federation

13. Foie gras pr�dicteur d� IR 197 personnes ni ob�ses, ni diab�tiques Pr�diction d� un HOMA-IR > 2 FG �tait en r�gression logistique un pr�dicteur ind�pendant de l� HOMA-IR, de marqueurs de stress oxydatif et de dysfonction endoth�liale, ind�pendamment de l� adiposit� et de tout composant du SM chez les IR Equipe turinoise 128 IS, 69 IR Augme tation des transaminases (normale basse30 pour les hommes, 20 pour les femmes)+foie brillant � l� �cho 73% des malades insulinoiR avaient un foie gras contre 8% qui ne l� avaient pas DE plus les marquers de stress oxydatif et de dysfonction endoth�mliale �taient plus �lev�s en cas de foie gras, y compris en comparaison avec des IR sans foie gras. Il a aussi �t� montr� par une �quipe chinoise que apr�s un suivi m�dian de 6 ans, l� incidence de l� HTA, hypertrigly, hypercholesterolo�mie, hyperglyc�mie, et diab�te �taient plus �lev�s en cas de foie gras, que les malades soient ou non ob�ses (Fan JG et al, J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1086-91) Enfin le foie gras est associ� in�pendamment � la dysfonction endoth�liale, l� �paisseur de l� intima des carotides et au nombre de plaques carotidiennes Donc devant un foie gras non ob�se, non diab�tique, sans syndrome m�tabolique complet, faites l� HOMA IR pour rechercher une insulinor�sistanceFG �tait en r�gression logistique un pr�dicteur ind�pendant de l� HOMA-IR, de marqueurs de stress oxydatif et de dysfonction endoth�liale, ind�pendamment de l� adiposit� et de tout composant du SM chez les IR Equipe turinoise 128 IS, 69 IR Augme tation des transaminases (normale basse30 pour les hommes, 20 pour les femmes)+foie brillant � l� �cho 73% des malades insulinoiR avaient un foie gras contre 8% qui ne l� avaient pas DE plus les marquers de stress oxydatif et de dysfonction endoth�mliale �taient plus �lev�s en cas de foie gras, y compris en comparaison avec des IR sans foie gras. Il a aussi �t� montr� par une �quipe chinoise que apr�s un suivi m�dian de 6 ans, l� incidence de l� HTA, hypertrigly, hypercholesterolo�mie, hyperglyc�mie, et diab�te �taient plus �lev�s en cas de foie gras, que les malades soient ou non ob�ses (Fan JG et al, J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1086-91) Enfin le foie gras est associ� in�pendamment � la dysfonction endoth�liale, l� �paisseur de l� intima des carotides et au nombre de plaques carotidiennes Donc devant un foie gras non ob�se, non diab�tique, sans syndrome m�tabolique complet, faites l� HOMA IR pour rechercher une insulinor�sistance

14. Du foie gras � la st�atoh�patite Stress oxydatif et dysfonction mitochondriale Cytokines proinflammatoires venant des adipocytes et des macrophages adipeux TNFa, IL6, IL1� > Insulinor�sistance > Inflammation, activit� procoagulante > Fibrose (activation des cellules �toil�es) Pullulation microbienne intraluminale Carences alimentaires en antioxydants Du mod�le � 2 coups � la mitrailleuse lourdeDu mod�le � 2 coups � la mitrailleuse lourde

16. Rattacher le FG � l� insulinor�sistance Ob�sit� Syndrome m�tabolique HOMA-IR (Glyc�mie mM x insulin�mie �mol/mL/22,5) > 2) St�atotest� St�atotest : 6 �l�ments du Fibrotest ajust�s pour age, sexe et BMI, plus glyc�mie, cholest�rol, triglyc�rides. Groupe de calcul (� training group) puis plusieurs groupes de validation. Pour une st�atose de grade 2-4 (sup�rieure � 60%),. AUC autour de 80% dans le groupe de calcul et les groupes de validation. Au seuil de 0,30, la Se est de entre 0,85 et 1, la sp�cificit� au seuil de 0,70 est de 0.83 � 0.92. Quinze � 20 % de discordance. Le st�atotest fait mieux que la GGT, l� ALT ou les trigly, et mieux que l� �chographie . St�atotest : 6 �l�ments du Fibrotest ajust�s pour age, sexe et BMI, plus glyc�mie, cholest�rol, triglyc�rides. Groupe de calcul (� training group) puis plusieurs groupes de validation. Pour une st�atose de grade 2-4 (sup�rieure � 60%),. AUC autour de 80% dans le groupe de calcul et les groupes de validation. Au seuil de 0,30, la Se est de entre 0,85 et 1, la sp�cificit� au seuil de 0,70 est de 0.83 � 0.92. Quinze � 20 % de discordance. Le st�atotest fait mieux que la GGT, l� ALT ou les trigly, et mieux que l� �chographie .

18. Est-ce que c� est grave, docteur ?

19. Foie gras NA : pas grave ? La st�atose pure a un excellent pronostic h�patique 4 s�ries 244 malades biopsi�s, suivis jusqu� � 21 ans 3 cirrhoses 1 mort du foie Dans ces s�ries, on ne dit rien des autres causes de d�c�s (cancers et maladies CV) Mais, dans la s�rie d� Eckstedt, les 36 malades pas fibreux du tout et dont � un petit nombre avait des l�sions n�croinflammatoires au d�part �, rebiopsi�s en moyenne 14 ans plus tard avaient une fibrose F2-F3 La st�atose a tendance a diminuer avec le temps, comme les transaminasesDans ces s�ries, on ne dit rien des autres causes de d�c�s (cancers et maladies CV) Mais, dans la s�rie d� Eckstedt, les 36 malades pas fibreux du tout et dont � un petit nombre avait des l�sions n�croinflammatoires au d�part �, rebiopsi�s en moyenne 14 ans plus tard avaient une fibrose F2-F3 La st�atose a tendance a diminuer avec le temps, comme les transaminases

20. Foie Gras NA : Grave ? La st�ato-h�patite a un risque �lev� de maladie s�v�re du foie ~10 % de cirrhose � 10-15 ans Mortalit� : 20 % � 10 ans H�patique : 70 % Cardiaque : 8% Carcinome HC : 7% � 10 ans Le risque de CHC est celui observ� sur l� ensemble des 149 malades avec cirrhose NASH (3 avaient un CHC � l� entr�e et n� ont pas �t� gard�s), dont 74 �taient Child A, 43 B et 35 C au d�part, les 3 cancers initiaux �tant Child C); dans le texte, le risque est de 10/149 , la dur�e de surveillance n� est pas indiqu�e, et sur la courbe cumulative de survie on a plutot l� impression de 13% � 10 ans Dans l� �tude de Sanyal, fort recours � la transplantation (34%)Le risque de CHC est celui observ� sur l� ensemble des 149 malades avec cirrhose NASH (3 avaient un CHC � l� entr�e et n� ont pas �t� gard�s), dont 74 �taient Child A, 43 B et 35 C au d�part, les 3 cancers initiaux �tant Child C); dans le texte, le risque est de 10/149 , la dur�e de surveillance n� est pas indiqu�e, et sur la courbe cumulative de survie on a plutot l� impression de 13% � 10 ans Dans l� �tude de Sanyal, fort recours � la transplantation (34%)

21. Surmortalit� dans le FGNA Surmortalit� globale SMR 1,34 (1,0-1,73) SMR 1,55 (1,11-2,11) pour suivi > 10 ans Dans l� �tude su�doise, le risque de mourir de MCV �tait de 2 fois plus que la population g�n�rale appari�e, et de maladie du foie de 14 fois plus Dans l� �tude de la Mayo il est simplement dit que , dans la pop g�n�rale, les MCV et le cancer sont les 2 principales causes de d�c�s, mais que les maladies du foie sont la 13�me cause en population g�n�rale, et la 3�me en cas de NAFLD Dans l� �tude d� Isommaa �finno su�doise sur le SM, le SM multipliait le risque de mortalit� CV par 2, l� ob�sit� par 1,4; le risque de MCV (coronaire + AVC) �tait multipli� par 4. L� ob�sit� augmente le risque de cancer Pr�diction de la progression de la cirrhose : c� est la fibrose qui est pr�dictive et non l� activit� inflammatoire (�tude su�doise) La surmortalit� dans les 10-15 ans ne concerne que les malades qui sont fibreux au d�part : 14% des F2, 25% des F et 25% des F4�dans l� �tude su�doise, et dans l� �tude am�ricaine 5 des 7 cirrhoses qui meurent avaient la cirrhose au d�part.Dans l� �tude su�doise, le risque de mourir de MCV �tait de 2 fois plus que la population g�n�rale appari�e, et de maladie du foie de 14 fois plus Dans l� �tude de la Mayo il est simplement dit que , dans la pop g�n�rale, les MCV et le cancer sont les 2 principales causes de d�c�s, mais que les maladies du foie sont la 13�me cause en population g�n�rale, et la 3�me en cas de NAFLD Dans l� �tude d� Isommaa �finno su�doise sur le SM, le SM multipliait le risque de mortalit� CV par 2, l� ob�sit� par 1,4; le risque de MCV (coronaire + AVC) �tait multipli� par 4. L� ob�sit� augmente le risque de cancer Pr�diction de la progression de la cirrhose : c� est la fibrose qui est pr�dictive et non l� activit� inflammatoire (�tude su�doise) La surmortalit� dans les 10-15 ans ne concerne que les malades qui sont fibreux au d�part : 14% des F2, 25% des F et 25% des F4�dans l� �tude su�doise, et dans l� �tude am�ricaine 5 des 7 cirrhoses qui meurent avaient la cirrhose au d�part.

22. Facteurs associ�s � la SH et/ou � la fibrose Ob�sit� �ge Sexe f�minin Diab�te de type II HTA Syndrome m�tabolique Insulinor�sistance Plaquettes AST/ALT > 1 Acide hyaluronique

23. Biopsie h�patique et FGNA St�atose 0 � 4 Inflammation lobulaire 0 � 3 Ballonisation 0 � 2 Fibrose 0 � 4 L�sions irr�guli�rement r�parties dans le foie Fibrose diff�rente de METAVIR : 0 pas de fibrose, F1 fibrose p�risinusoidale ou p�riportale , F2 p�risinuso�dale et p�riportale, F3 fibrose en pont, F4 cirrhose La concordance interobservateur �tait de 0,84 pour la fibrose, 0,79 pour la st�atose, 0,56 pour les l�sions h�patocytaires et 0,454 pour l� inflammation lobulaire Dans l� �tude de Ratziu, la VPN d� une seule PBH pour le diagnostic de NASH n� �tait que de 74%, et que la VPN d� une seule biopsie pour le diagnostic de F3 n� �tait que de 75%. Dans un travail br�silien r�cent (Edna Strauss), la pr�valence de la NASH diminuait quand on durcissait les crit�res Les facteurs de risque de NASH sont l� �ge,le BMI, les ALAT, le SM, l� insulinor�sistance, l� HTA. Les performances du NashTest ne sont pas �blouissantes, avec 2 algoritmes diff�rents pour prescrire l� anbsence ou la pr�sence de NASHFibrose diff�rente de METAVIR : 0 pas de fibrose, F1 fibrose p�risinusoidale ou p�riportale , F2 p�risinuso�dale et p�riportale, F3 fibrose en pont, F4 cirrhose La concordance interobservateur �tait de 0,84 pour la fibrose, 0,79 pour la st�atose, 0,56 pour les l�sions h�patocytaires et 0,454 pour l� inflammation lobulaire Dans l� �tude de Ratziu, la VPN d� une seule PBH pour le diagnostic de NASH n� �tait que de 74%, et que la VPN d� une seule biopsie pour le diagnostic de F3 n� �tait que de 75%. Dans un travail br�silien r�cent (Edna Strauss), la pr�valence de la NASH diminuait quand on durcissait les crit�res Les facteurs de risque de NASH sont l� �ge,le BMI, les ALAT, le SM, l� insulinor�sistance, l� HTA. Les performances du NashTest ne sont pas �blouissantes, avec 2 algoritmes diff�rents pour prescrire l� anbsence ou la pr�sence de NASH

24. Fibrotest� a2MG, apoA1, hapto, bilirubine, GGT AUC 0,92/0,81 /F3-F4 Seuil 0,30: VPN 98% Se 92% Seuil 0,70: VPP 60% Sp 97% 33% � ind�termin�s � Pr�diction de la fibrose F3-F4 MayoTest d� Angulo Age, hyperglyc�mie, IMC, plaquettes, albumine, AST/ALT AUC 0,88/0,82 Seuil -1,455 :VPN 93/88% Seuil 0,676: VPP 90/82% 25% � ind�termin�s �

25. FGNA et autres maladies du foie Maladies alcooliques IMC et glyc�mie sont des facteurs pr�dictifs de fibrose H�patite C : st�atose 34%, SH 9% fibrose plus s�v�re en cas de SH SH ind�pendante du SM si g�notype 3 H�mochromatose St�atose 50%, SH 21% Moins de fibrose en cas de st�atose simple

26. Traitement du FGNA Am�liorer le Foie Am�liorer les l�sions h�patiques Pr�venir la progression de la fibrose Pr�venir les complications de la cirrhose et le CHC R�duire la mortalit� Ne pas aggraver le reste Maladies cardiovasculaires Diab�te Cancer Effets ind�sirables des m�dicaments Tr�s peu d� EBM ! Attention aux surrogate markers Traiter en premier le diab�te, l� HTA, les dyslipid�mies, aspirine, tabac !Attention aux surrogate markers Traiter en premier le diab�te, l� HTA, les dyslipid�mies, aspirine, tabac !

27. R�gime et exercice physique Efficacit� chez ceux qui perdent du poids ? insulinor�sistance ? syndrome m�tabolique ? transaminases ? st�atose SH ? Fibrose ? Pas d� essai randomis� convenable Chez les sujets en exc�s pond�ral (ou au tour de taille excessif) Am�lioration du SM : r�duction du risque de diab�te sucr� (je ne sais pas pour la mortalit� CV) 1% de perte de poids : 8% diminution des transaminases (Palmer) Etudes pilotes : on aimerait mieux un gros porteur !Chez les sujets en exc�s pond�ral (ou au tour de taille excessif) Am�lioration du SM : r�duction du risque de diab�te sucr� (je ne sais pas pour la mortalit� CV) 1% de perte de poids : 8% diminution des transaminases (Palmer) Etudes pilotes : on aimerait mieux un gros porteur !

28. La graisse visc�rale fond la premi�re Australie, 32 ob�ses morbides avant chirurgie bariatrique. But diminuer le volume du foie et l� adiposit� abdominale qui g�nent les chirurgiens ! R�gime � tr�s basses calories (environ 500 kCal/j) pendant 12 semaines)Australie, 32 ob�ses morbides avant chirurgie bariatrique. But diminuer le volume du foie et l� adiposit� abdominale qui g�nent les chirurgiens ! R�gime � tr�s basses calories (environ 500 kCal/j) pendant 12 semaines)

29. Des m�dicaments ?

30. Orlistat et SHNA 52 malades avec FG, 40 biopsi�s r�gime, activit� physique Orlistat 120 mg x 3/j ou Placebo ? ALT dans les deux groupes (S / Po) ?St�atose �chographique / Orlistat 8 perdus de vue (15%) 8 perdus de vue (15%)

31. Metformine 110 malades NAFLD non diab�tiques, sans ob�sit� s�v�re ou morbide Metformine (-> 2g/j) vs Vit E ou r�gime � encadr� � 1 an 110 malades, Bologne et Turin >3/4 hommes, age moyen 42 ans Moiti� surpoids, un tiers d� ob�ses Exclusion des diab�tiques connus et des ob�sit�s morbides Randomis� ouvert R�gime Step 1 Am Heart Assoc Diet Metformine 500 mg/j, augment� de 500 mg/semaine, au max 2g/j (n=55 au total) A Bologne contre Vit E (n= 28), � Turin contre r�gime plus dur (n=27) (d�ficit calorique 500kCal/j pour perte de poids de 500 g/semaine Dur�e 12 mois 5 perdus de vue (c� est bien, par rapport aux 40% de PdV de l� essai RIO ! St�atose identique, NASH + freq / metformine (86 vs 69%) NS Dim signif de l� IMC dans les 2 groupes (environ 1 point), progressif continu sous M, alors que �a remonte apr�s le 6�me mois sous contr�le Dim plus forte et plus soutenue des ALT sous M, avec 56% vs 21% de normalisation � M12 Diminution du SM (18 vs 37%) sous M, pas sous controles Dim insulin�mie et HOMA 17 malades rebiopsi�s, tous sous metformine , et surtout parce qu� ils n� avaient pas normalis� leurs ALT (14/17), tous avec une NASH au d�part Dans l� essai de Uygun (36 malades) am�l sign ALT, AST, insuline, Cpep. N�croinflamm histo non S Vit E � �viter (m�ta analyse des fortes doses de Vit E montrant une surmortalit� principalement cardiovasculaire (de l� ordre de 4%) (Miller III ER, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005; 142: 37�46. Guallar E. An editorial update: annus horribilis for vitamin E. AIM 2005; 143:143-5) ) 110 malades, Bologne et Turin >3/4 hommes, age moyen 42 ans Moiti� surpoids, un tiers d� ob�ses Exclusion des diab�tiques connus et des ob�sit�s morbides Randomis� ouvert R�gime Step 1 Am Heart Assoc Diet Metformine 500 mg/j, augment� de 500 mg/semaine, au max 2g/j (n=55 au total) A Bologne contre Vit E (n= 28), � Turin contre r�gime plus dur (n=27) (d�ficit calorique 500kCal/j pour perte de poids de 500 g/semaine Dur�e 12 mois 5 perdus de vue (c� est bien, par rapport aux 40% de PdV de l� essai RIO ! St�atose identique, NASH + freq / metformine (86 vs 69%) NS Dim signif de l� IMC dans les 2 groupes (environ 1 point), progressif continu sous M, alors que �a remonte apr�s le 6�me mois sous contr�le Dim plus forte et plus soutenue des ALT sous M, avec 56% vs 21% de normalisation � M12 Diminution du SM (18 vs 37%) sous M, pas sous controles Dim insulin�mie et HOMA 17 malades rebiopsi�s, tous sous metformine , et surtout parce qu� ils n� avaient pas normalis� leurs ALT (14/17), tous avec une NASH au d�part Dans l� essai de Uygun (36 malades) am�l sign ALT, AST, insuline, Cpep. N�croinflamm histo non S Vit E � �viter (m�ta analyse des fortes doses de Vit E montrant une surmortalit� principalement cardiovasculaire (de l� ordre de 4%) (Miller III ER, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005; 142: 37�46. Guallar E. An editorial update: annus horribilis for vitamin E. AIM 2005; 143:143-5) )

32. Metformine Avantages ? Mortalit� chez les diab�tiques de type 2 ? Risque de diab�te chez les intol�rants au glucose Co�t (0,3-0,4 �/j) Inconv�nients Diarrh�e Acidose lactique AMM : Diab�te de type II Etude UDKPS R�duit le risque d� infarctus de 39% chez les diab�tiquesEtude UDKPS R�duit le risque d� infarctus de 39% chez les diab�tiques

33. Essai control� randomis� contre placebo double insu 2 ans pour inclure 55 malades ! Hopital v�t�rans texan NASH, mais les l�sions initiales des malades ne sont pas d�crites; on ne sait que les moyennes; pour le scoire de fibrose, il est entreb 1 et 1,5.. Transa < 2.5 N Alc moins de 15 g/j Actos, Sans atteinte h�p, cardiaque, r�nale Agoniste PPAR gamma, am�liore l� IR dans le tissu adipeux, le foie et le muscle. Augmentennt l� adiponectine, stimule l� AMP activated protein kinase, stimule l� oxydation des AG, et inhibe la synth�se h�patique des AG Sans Tt par metformine, insuline ou glitazone Run-in 4 semaines Maintien r�gime et activit� physique habituels pendant l� �valuation puis �500 kCal/j Kleiner : concord intra observ kappa 0.7 � 0.84; interobserv : 12 disc sur 95 biopsies Compliance 95% 7/55 sorties : 1 transa >2.5 pendant le runin, 2 raisons perso, 2 maladie coronaire asympto mais confirm� ult, 1 pour fatigue (palcebo) 1 pour fatigue et OMI mod�r�s sous pio Diminution des transa pendant le runin (pas de r�gime !) de 20% environ ! ?TNFa �11% et TGFb �18% (S) vs rien ?Adiponectine (x2,3, normale) vs rien (S) ?Insulin�mie -34% et FFA �17% (S) vs rien ?TNFa �11% et TGFb �18% (S) vs rien ?Adiponectine (x2,3, normale) vs rien (S) Am�liore Gly � jeun et HGPO (vs rien) sans normalisation ?sensibilit� h�patique � l� insuline (+48% vs 14%) Les effets b�n�fiques de la pioglitazone disparaissent � l� arr�t du traitement, y compris histologiques sur inflammation et st�atose, alors que la prise de poids persiste (13 sur 21 malades d� une �tude pilote avec 30 mg de pio/1 an, dont 9 ont eu une seconde biopsie apr�s 48 sem sans traitement Des r�sultats similaires ont �t� rapport�s sous forme d� abstract avec la rosiglitazone (Ratziu V et al Hepatology 2006; 44:201A); avec comme crtit�re de r�ponse une r�duction de la St�at histo > 30%, la moiti� des malades n� �tait pas r�pondeuseEssai control� randomis� contre placebo double insu 2 ans pour inclure 55 malades ! Hopital v�t�rans texan NASH, mais les l�sions initiales des malades ne sont pas d�crites; on ne sait que les moyennes; pour le scoire de fibrose, il est entreb 1 et 1,5.. Transa < 2.5 N Alc moins de 15 g/j Actos, Sans atteinte h�p, cardiaque, r�nale Agoniste PPAR gamma, am�liore l� IR dans le tissu adipeux, le foie et le muscle. Augmentennt l� adiponectine, stimule l� AMP activated protein kinase, stimule l� oxydation des AG, et inhibe la synth�se h�patique des AG Sans Tt par metformine, insuline ou glitazone Run-in 4 semaines Maintien r�gime et activit� physique habituels pendant l� �valuation puis �500 kCal/j Kleiner : concord intra observ kappa 0.7 � 0.84; interobserv : 12 disc sur 95 biopsies Compliance 95% 7/55 sorties : 1 transa >2.5 pendant le runin, 2 raisons perso, 2 maladie coronaire asympto mais confirm� ult, 1 pour fatigue (palcebo) 1 pour fatigue et OMI mod�r�s sous pio Diminution des transa pendant le runin (pas de r�gime !) de 20% environ ! ?TNFa �11% et TGFb �18% (S) vs rien ?Adiponectine (x2,3, normale) vs rien (S) ?Insulin�mie -34% et FFA �17% (S) vs rien ?TNFa �11% et TGFb �18% (S) vs rien ?Adiponectine (x2,3, normale) vs rien (S) Am�liore Gly � jeun et HGPO (vs rien) sans normalisation ?sensibilit� h�patique � l� insuline (+48% vs 14%) Les effets b�n�fiques de la pioglitazone disparaissent � l� arr�t du traitement, y compris histologiques sur inflammation et st�atose, alors que la prise de poids persiste (13 sur 21 malades d� une �tude pilote avec 30 mg de pio/1 an, dont 9 ont eu une seconde biopsie apr�s 48 sem sans traitement Des r�sultats similaires ont �t� rapport�s sous forme d� abstract avec la rosiglitazone (Ratziu V et al Hepatology 2006; 44:201A); avec comme crtit�re de r�ponse une r�duction de la St�at histo > 30%, la moiti� des malades n� �tait pas r�pondeuse

34. Les soucis des glitazones Prise de poids Oed�mes des membres inf�rieurs Insuffisance cardiaque Rosiglitazone : ? complications CV Pioglitazone : ? fractures Rosi Avandia, Pio Actos Any ischemia OR 1,4. Isch�mie s�rieuse RR 1,4; IDM, deces CV ou AVC RR 1,2 (NS) Prise de poids : 2 kg/ semestre de traitement, difficiles � perdre, multiplication et hyperplasie adipocytaires, IC : (3 pour 1 IDM �vit�): dans l� �tude PROACTIVE la pio r�duisait de 16% le risque combin� infarctus, AVC et mort CV (Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279 Fracture + 0,8% / ann�e de traitementRosi Avandia, Pio Actos Any ischemia OR 1,4. Isch�mie s�rieuse RR 1,4; IDM, deces CV ou AVC RR 1,2 (NS) Prise de poids : 2 kg/ semestre de traitement, difficiles � perdre, multiplication et hyperplasie adipocytaires, IC : (3 pour 1 IDM �vit�): dans l� �tude PROACTIVE la pio r�duisait de 16% le risque combin� infarctus, AVC et mort CV (Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279 Fracture + 0,8% / ann�e de traitement

35. Rimonabant 20 mg/j Perte de poids � 4,7 kg Tour de taille � 3,9 cm ? HDL Cholest�rol (0,04 mM) ? Cholest�rol total (-0,04 mM) ? Triglyc�rides (-0,24 mM) ? Pression art�rielle (-1,8/-1,2 mmHg) ? Hb A1c (diab�tiques) (-0,70 %) Ce sont les diff�rences pond�r�es par rapport au placeboan de traitement M�taanalyse des 4 �tudes RIO 42% perdus de vue Tt statistiques des perdus de vue ? Traitement des patients ob�ses (IMC = 30 kg/m2 ), ou en surpoids (IMC > 27 kg/m2) avec facteurs de risque associ�s, tels que diab�te de type 2 ou dyslipid�mie (voir rubrique 5.1) en association au r�gime et � l�exercice physique�. P�rim�tre de remboursement : Ob�ses et diab�tiques insuffisamment control�s par metformine et/ou sulfamides (comm de transparence) dont l� HbA1c est entre 6.5 et 10 %, en association au r�gime et � l� exercice, sur ord pour medic couteux Prix 71 � les 28 cp, rembous�s � 35% dans cette seulke indication (2,58 �/j) Pas de symptome d�pressif ni d� ant�c�dent de d�pression Indication ob�ses ou surpoids avec comorbidit� (diab�te, dyslipo) en association au r�gime et � l� exercice physiqueCe sont les diff�rences pond�r�es par rapport au placeboan de traitement M�taanalyse des 4 �tudes RIO 42% perdus de vue Tt statistiques des perdus de vue ? Traitement des patients ob�ses (IMC = 30 kg/m2 ), ou en surpoids (IMC > 27 kg/m2) avec facteurs de risque associ�s, tels que diab�te de type 2 ou dyslipid�mie (voir rubrique 5.1) en association au r�gime et � l�exercice physique�. P�rim�tre de remboursement : Ob�ses et diab�tiques insuffisamment control�s par metformine et/ou sulfamides (comm de transparence) dont l� HbA1c est entre 6.5 et 10 %, en association au r�gime et � l� exercice, sur ord pour medic couteux Prix 71 � les 28 cp, rembous�s � 35% dans cette seulke indication (2,58 �/j) Pas de symptome d�pressif ni d� ant�c�dent de d�pression Indication ob�ses ou surpoids avec comorbidit� (diab�te, dyslipo) en association au r�gime et � l� exercice physique

36. Rimonabant contre FGNA

37. Les soucis du rimonabant Arr�t du traitement pour d�pression ou sympt�mes d�pressifs x 2,5 (IC 95%: 1,2-5,1), 3,0 % vs 1,4 % Arr�t du traitement pour anxi�t� x 3,0 (IC 95% : 1,1-8,4); 1,0 % vs 0,3 % Augmentation de l� anxi�t� x 3,0 (IC 95%: 1,1-8,4) FDA : augmentation des TA ou d� id�es suicidaires x 1,9 (IC 95% : 1,1-3,1) Survient surtout dans les 3 premiers mois Invitation � la prudence des autorit�s sanitaires, et contre indication en cas d� ant�c�dent ou de symptome d�pressifSurvient surtout dans les 3 premiers mois Invitation � la prudence des autorit�s sanitaires, et contre indication en cas d� ant�c�dent ou de symptome d�pressif

38. Caf� ? de la GGT ? des transaminases ? du risque de diab�te de type 2 ? du risque de cirrhose ? du risque de carcinome h�patocellulaire Inhibition de la glucose 6 phosphatase par l� acide chlorog�niqueInhibition de la glucose 6 phosphatase par l� acide chlorog�nique

39. Conclusions Le FGNA est une manifestation tr�s fr�quente de l� insulinor�sistance Les causes rares de FG ne doivent pas �tre oubli�es En cas de SH il existe une forte surmortalit� CV mais aussi h�patique, par cirrhose et carcinome h�patocellulaire Le FGNA aggrave probablement toutes les autres maladies chroniques du foie Les tests non invasifs aident � la recherche d� une fibrose significative ou d� une cirrhose Le traitement repose sur le r�gime et l� activit� physique; l� utilit� des m�dicaments n� est pas fermement �tablie. La prise en charge doit �tre collective

41. Les Points forts Le FGNA est la maladie du foie la plus fr�quente, d� autant plus fr�quent et s�v�re que le syndrome m�tabolique et l�insulinor�sistance le sont. Le pronostic est excellent en cas de st�atose pure. En cas de SHNA, il existe une forte surmortalit� cardiovasculaire et par cancer, mais aussi une surmortalit� par cirrhose et carcinome h�patocellulaire. Le FGNA est sans doute un facteur aggravant de toutes les autres maladies du foie. Le traitement repose sur le r�gime et l� activit� physique�; l�utilit� des traitements m�dicamenteux n� est pas �tablie.