Lezione del 14/04/2005 e 15/04/2005

1. Lezione del 14/04/2005e 15/04/2005 Anno accademico 2004/05

2. CENNI STORICI 1866 Sintesi della acetilcolina (ACh) da parte di Bayer 1913 Sir Henry Dale ipotizza il ruolo della ACh nella neurotrasmissione 1914 Sir Henry Dale dimostra la duplice azione della ACh sulla pressione arteriosa e ipotizza l’esistenza di 2 recettori che chiama nicotinico e muscarinico 1921 Otto Loewi dimostra l’esistenza di una sostanza liberata dal vago con azione simile all’ACh 1930-1950 Gaddum e poi Elliott dimostrano l’esistenza di ACh nella midollare surrenale e nel cervello 1974 Identificazione molecolare dell’ACh con GC/MS 1984 Haga e Collaboratori purificano e sequenziano il recettore nicotinico 1988 Unwin ricostruisce la struttura del canale ionico nicotinico

3. Esperimento di Dale Fig 10-1 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005

5. Esperimento di Loewi

6. Otto Loewi* Otto Loewi 1873-1961 secreted chemical messenger “Vagusstoff” (acetylcholine) Esperimento su cuore di rana (1921): * Premio Nobel in Fisiologia nel 1936 HEART RATE SLOWS HEART RATE SLOWS

7. Glucosio Piruvato Fosfatidilcolina +Coenzima A + Fosfolipasi D Acetil-Coenzima A Colina (CH3)3N-CH2CH2OH Colino-acetil-tranferasi (ChAT) ACETILCOLINA (CH3)3N-CH2CH2OCOCH3 + Acetil-colin-esterasi (AChE) Acetato Colina Sintesi ed inattivazione della ACh

8. ACh La sinapsi colinergica glucosio piruvato fosfatidilcolina Acetil CoA Cellula gliale Neurone presinaptico + colina colina BuChE ChAT BuChE spazio sinaptico ACh colina + Neurone postsinaptico acetato AChE AChE Recettore colinergico (nicotinico o muscarinico) ACh = acetilcolina; AChE = acetilcolinesterasi; BuChE = butirilcolinesterasi; ChAT = colina acetiltransferasi; CoA = coenzima A.

9. I SISTEMI COLINERGICI PERIFERICI midollo spinale simpatico adrenergico ACh NA vasi nodo del seno cellule muscolari cardiache e lisce ganglio simpatico colinergico ACh ghiandole sudoripare ACh AD e NA midollare del surrene muscoli occhio lacrimali, salivari mucose gastrichenodo del seno cellule muscolari liscetratto G.I. ACh parasimpatico ACh oculomotore IIIfacciale VIIglossofaringeo IXvago Xsplancnico nervi motori muscoli striati cellula di Renshaw Simpatico toracolombare Parasimpatico craniosacrale

10. Nuclei colinergici nel SNC Corteccia parietale Nucleo caudato Corteccia frontale Nucleo mediale del setto Nucleo basale Ippocampo Nuclei colinergici del bulbo mesencefalo

11. Siti di azione dei farmaci attivi sulla sinapsi colinergica Fig 10-2 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005

13. Tossicità e impieghi terapeutici della Tossina Botulinica L’intossicazione, frequentemente mortale, è caratterizzata da una progressiva paralisi del sistema parasimpatico e motorio che inizia con alterazioni: della vista, difficoltà di deglutizione, mancanza di salivazione e porta a paralisi respiratoria. Una tempestiva terapia con antitossina può prevenire l’insorgenza dei sintomi e/o la morte. La Tossina botulinica A – Complesso emoagglutinico è disponibile in forma liofilizzata per iniezioni, direttamente nel muscolo, per il trattamento di alcune situazioni spastiche la deformazione dinamica del piede equino in pazienti con paralisi cerebrale infantile, il blefarospasmo, l’emispasmo facciale il torcicollo spasmodico. L’uso è strettamente specialistico e la diffusione della tossina dal punto di iniezione può indurre disturbi generalizzati.

14. Inibitori delle colinesterasi Tab 10-8 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005

15. Meccanismo di inibizione reversibile ed irreversibile delle Colinesterasi e riattivazione da parte della pralidossima Fig 10-9 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005

16. STRUTTURE CHIMICHE, PROPRIETÀ E IMPIEGHI DEI PRINCIPALI INIBITORI DELLE COLINESTERASI

17. Usi e durata d’azione degli inibitori delle colinesterasi Katzung 2003 tab 7-4 pag 109

18. Riattivazione delle colinesterasi plasmatiche Con pralidossima nell’uomo Fig 10-10 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005

19. Sistema nervoso autonomo e farmacologia Katzung 2003 Fig 6-1 pag 83

20. AZIONI MUSCARINICHE E NICOTINICHE DELL’ACh SUGLI ORGANI PERIFERICI

21. Tab 10-1 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005 Agonisti Nicotinici

22. I SOTTOTIPI DEI RECETTORI NICOTINICI

23. Bloccanti Nicotinici tubocurarina Fig 10-6 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005

25. Bloccanti neuromuscolari Tab 10-7 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005

26. BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI

27. Cinetica ed entità del recupero da bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti nell’uomo Fig 10-7 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005

28. Descrizione dell’uomo all’ “Esametonio” di Paton Pag 148 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005

29. TRIMETAFANO

30. I RECETTORI MUSCARINICI ACh = acetilcolina CCh = carbacolo; DAG = diacilglicerolo; IP3 = inositoltrifosfato;↑ = aumenta; ↓= diminuisce; MT3 e MT7 = tossine del serpente Mamba verde; 4-DAMP = 4-difenilacetossi-N-metilpiperidina metilioduro;

31. Effetti degli stimolanti dei recettori colinergici Katzung 2003 TAB 7-3 pag 105

32. Sistema nervoso enterico Katzung 2003 Fig 6-2 pag 84

33. Agonisti muscarinici TAB 10-3 Rang, Dale, Ritter, Moore 2005

34. Curve D/R dell’atropina Katzung 2003 Fig 8-4 pag 120

36. Camera anteriore dell’occhio Katzung 2003 Fig 6-9 pag 97

37. Effetti scopolamina sul diametro della pupilla Katzung 2003 Fig 8-3 pag 120

38. Effetti dell’atropina Katzung 2003 TAB 8-2 pag 122

39. Antimuscarinici in oftalmologia Katzung 2003 Fig 8-5 pag 121

41. Antimuscarinici nelle affezioni gastrointestinali Katzung 2003 TAB 8-3 pag 124

42. l-Ioscina (scopolamina)

43. IPRATROPIO

44. EFFETTI AVVERSI INDOTTI DALL’ATROPINA (e ANALOGHI) (ordinati per dosi crescenti) Secchezza della bocca Stipsi Difficoltà alla minzione Tachicardia Midriasi Visione confusa Confusione – Perdita della memoria Agitazione Allucinazioni – Delirio

45. Usi clinici degli antagonisti muscarinici Cardiovascolare: Trattamento della bradicardia sinusale [atropina i.v.] Oftalmologico: Dilatazione della pupilla [tropicamide (breve durata), ciclopentolato (lunga durata)] Neurologico: Prevenzione della cinetosi [scopolamina os, transdermica] Trattamento del Parkinsonismo (specie da antipsicotici) [benztropina] Respiratorio: Trattamento dell’asma [ipratropio spray] Premedicazione nell’anestesia generale [atropina] Gastrointestinale: Rilassamento della parete intestinale (antispastico) nelle coliche. Inibizione della secrezione gastrica. Coadiuvante nelle indagini radiologiche intestinali e gastroscopia [scopolamina butilbromuro (Buscopan)] Nel colon irritabile e diverticolosi Nell’ulcera peptica [pirenzepina] Genitourinario: Rilassamento della muscolatura liscia ureterale nelle coliche [scopolamina butilbromuro (Buscopan)]