Luigi Lombardozzi Azienda U.S.L. di Parma Dipartimento Cure Primarie

1. “Follow-up”“Gestione percorsi diagnostico-terapeutici nelle donne in situazioni particolari” Luigi Lombardozzi Azienda U.S.L. di Parma Dipartimento Cure Primarie U.O.S.S. Programma di Screening Citologico Parma, 15 dicembre 2008

2. “Follow-up”P r e m e s s a • Nello screening cervicale i problemi che il Ginecologo pratico deve affrontare sono essenzialmente due: • i “falsi negativi” citologici • le inefficienze del follow-up dei pap-test positivi • Al primo di questi problemi è stata dedicata una grande quantità di indagini, osservazioni e attenzioni • Il secondo, invece, è assai trascurato

3. “Follow-up”P r e m e s s a • Il follow-up, inteso come sorveglianza attiva e protratta, è l’esito obbligato delle colposcopie negative (“G0”), delle biopsie negative e delle CIN non trattate o trattate con tecniche “conservative” • In pratica esso è l’inevitabile approdo di tutte le pazienti con pap-test positivo tranne quelle sottoposte ad isterectomia totale • Il follow-up è pertanto elemento s t r u t t u r a l e dello screening cervicale

4. Follow-upP r e m e s s a • Siccome il follow-up di un pap-test positivo si basa su protocolli complessi e variabili, la frequenza delle pazienti che non vi aderiscono non ha una definizione standard • La frequenza delle pazienti che non si presentano all’esame colposcopico iniziale può comunque raggiungere livelli sostanziali • In realtà neppure questa definizione è costante perché può cambiare l’intervallo concesso alla paziente per presentarsi, cioè il ritardo che si considera ammissibile

5. Follow-upP r e m e s s a • Per esempio il “G.I.S.Ci.” raccomanda che almeno il 90% delle donne positive si presenti entro 4 mesi • Non sorprende che vi siano Ricercatori che stimano il tasso di adesione a 3 mesi, 6 mesi ed 8 mesi né che vi siano programmi che non fissano alcun intervallo massimo per presentarsi all’esame colposcopico • Indipendentemente da questo intervallo, l’esecuzione della colposcopia segna solo l’ingresso nel follow-up • Purtroppo, pochi studi hanno valutato gli eventi successivi all’esame iniziale

6. Follow-upP r e m e s s a • Il sito web del “G.I.S.Ci.” offre i risultati di una vasta survey dei programmi organizzati italiani condotta nel 2001 • La mediana dei tassi di perdita al follow-up per diagnosi ≥ ASCUS è del 12% • Francia: 2-10% • Danimarca: 7% (6 mesi) • Olanda: 7-18% • Stati Uniti: 18% (per ca.) e 28% (per SIL-BG) • Gran Bretagna: dati non disponibili

7. Follow-upP r e m e s s a • L’adesione al follow-up è influenzata sfavorevolmente anche da alcuni fattori che sono al tempo stesso importanti fattori di rischio per la forma invasiva: • fattori etnici • status socio-economico • positività per HIV • adolescenza • fattori psicologici e atteggiamenti sanitari • ansia, preoccupazione, paura, perdita fertilità, incomprensione del risultato del pap-test • fattori amministrativi • gestione inadeguata (es. G.B.) • altri fattori • stato civile • sesso ed età del colposcopista • gravidanza • “migrazione” medica delle pazienti

8. “Follow-up”P r e m e s s a • Nella stesura del protocollo si è inteso considerare positivamente la variabilità fisiologica che esiste fra i vari programmi di screening aziendali, lasciando più possibilità diagnostico-terapeutiche laddove le evidenze non indicano differenze significative sui risultati • Si vuole comunque qui ricordare che la letteratura corrente segnala che la mancata adesione delle pazienti ai percorsi di follow-up rappresenta, forse, la principale causa di insuccesso di un programma di screening

9. Sinossi grafica dell’attuale T.B.S. (2001)

10. Il follow-up “protocollare”Trattamento della CIN1 • Il trattamento della CIN1, con colposcopia conclusiva, è considerato poco appropriato per l’alta probabilità di regressione spontanea • Qualora sia eseguito si effettuerà almeno un controllo citologico dopo 6 mesi e, se negativo, la paziente rientra nel programma triennale • La CIN1 non trattata eseguirà un controllo citologico a 6 mesi e a 12 mesi e, se ancora negativo, rientra nel programma triennale

11. Il follow-up “protocollare”Il trattamento della CIN2+ • Prevede il follow-up con esame citologico e colposcopico ogni 6 mesi per 2 anni, al termine dei quali è previsto il rientro nel programma triennale • Il Centro Colposcopico di riferimento può ritenere opportuno suggerire un controllo citologico annuale per altri 3 anni • Dal punto di vista clinico, il professionista che ha eseguito il trattamento potrà decidere, a seconda del caso, l’esecuzione di un controllo anche dopo 3 mesi • Non è consigliabile eseguire un pap-test prima dei 3 mesi • Dopo il trattamento escissionale se l’esame sul frammento conico risulterà con margini interessati la paziente sarà sottoposta a regolare follow-up e solo nel caso in cui gli esami cito/colpo/istologici risulteranno positivi sarà eseguito un nuovo trattamento, possibilmente conservativo

12. Il follow-up “protocollare”L’opzione alternativa del test HPV(specie in caso di persistenza post-trattamento) • Dopo valutazione delle evidenze scientifiche e delle raccomandazioni ministeriali è opportuno introdurre - come opzione alternativa alla precedente modalità di follow-up delle CIN2+ - l’esecuzione dell’HPV-test associato al controllo citologico • La colposcopia in questa modalità di f.u. non sembra aggiungere nulla al controllo oncologico ma appare opportuna per la gestione clinica del caso (ad esempio: esiti, stenosi, compliance) • Si prevede un primo controllo a 6 mesi: se citologia e HPV-test negativi > ripetere dopo 12 mesi • Se uno degli esami risulta positivo la paziente resta in f.u. al 2° livello: in particolare se il test HPV è positivo e la citologia negativa si mantiene il controllo dopo 6 mesi (interpretando la positività come rallentata “clearance” del virus in assenza di lesione) • La citologia positiva ovviamente richiede sempre una valutazione colposcopica approfondita • Al termine dei 18 mesi se viene confermata la negatività di tutti i test la paziente rientra nel programma triennale

13. Il follow-up “protocollare”A.G.C. (“Cellule Ghiandolari Atipiche”) • La paziente con AGC, risultata negativa all’approfondimento, si ricontrolla con cito/colposcopia entro 6 mesi • Se ancora negativa si ripete dopo 6 mesi • Se ancora negativa rientra nel programma triennale • In caso di colposcopia negativa ma con citologia ancora positiva è indicato un trattamento escissionale diagnostico • Per le AGC endometriali risultate negative alla prima valutazione si seguiranno protocolli relativi all’iter diagnostico della patologia endometriale

14. Protocolli diagnostico-terapeutici e di follow-upDiagnosi citologica ASC-US: opzioni di trattamento

15. Protocolli diagnostico-terapeutici e di follow-upDiagnosi citologica: ASC-US, ASC-US/HPV+, SIL-BG# considerare nella scelta la visibilità della GSC ** eventuale colposcopia @ eventuale HPV-test

16. Protocolli diagnostico-terapeutici e di follow-upDiagnosi citologica: ASC-H, SIL-AG, Carcinoma# considerare nella scelta la visibilità della GSC ** eventuale colposcopia

17. Protocolli diagnostico-terapeutici e di follow-upDiagnosi citologica: AGC o adenocarcinomaPer AGC endometriale con esito negativo seguire i protocolli di controllo per endometrio

18. Gestione dei percorsi diagnostico-terapeutici nelle donne in situazioni particolari • Donna con carcinoma microinvasivo • Donna con adenocarcinoma cervicale in situ (A.I.S.) • V.A.I.N. • Donna in gravidanza • Donna HPV+ con pap-test anormale

19. Donna con carcinoma microinvasivoIA1 – IA2 • Nel caso di diagnosi sul cono di stadio IA1, con margini liberi, in paziente desiderosa di prole e che accettino consapevolmente il f.u., si deve ritenere la conizzazione come trattamento definitivo • In alternativa può essere consigliata l’isterectomia semplice • In tutti gli altri casi (peri-menopausa, menopausa, assenza di desiderio di prole) può essere indicata l’isterctomia anche allo stadio IA1 • L’interessamento degli spazi linfo-vascolari non cambia lo stadio ma va segnalato • Per quanto riguarda l’approccio terapeutico allo stadio IA2 non sono ancora stati definiti indirizzi standardizzati • I dati più recenti sembrano indicare che l’approccio più corretto sarebbe l’isterectomia con linfoadenectomia pelvica • In questi casi l’isterectomia radicale viene considerata come “sovratrattamento”

20. Donna con adenocarcinoma cervicale in situ (A.I.S.) • Per questo tipo di lesione sussistono problematiche inerenti la diagnosi e la possibilità di recidive: la prevalenza di lesioni satelliti e multifocali è di circa il 15% • In caso diagnosi istologica di A.I.S. la conizzazione con margini liberi può risultare l’intervento definitivo, in particolare se la paziente è giovane e desiderosa di prole • In caso di margini interessati andrà eseguia una seconda conizzazione • L’intervento escissionale deve comprendere gli sfondati ghiandolari (“cilindrizzazione”) • Il f.u deve prevedere un controllo citologico e colposcopico ogni 6 mesi per 2 anni • E’ poi consigliabile un controllo citologico annuale per altri 3 anni • Alle pazienti in peri/post-menopausa occorre dare un’adeguata informazione sulle problematiche sopra citate in quanto potrebbe essere fatta la scelta terapeutica dell’isterectomia

21. V.A.I.N. • Nel caso di VAIN 1 è possibile un controllo senza trattamento per l’alta percentuale di remissione spontanea • In caso di VAIN 2-3 è consigliabile il trattamento distruttivo o escissionale, disponendo sempre e comunque di un esame istologico rappresentativo della lesione • La recidiva delle VAIN 2-3 è elevata • In relazione all’età della paziente e alla storia clinica è possibile un trattamento escissionale con • laser CO2 • radiofrequenza • bisturi • colpectomia • In alcuni casi si può giungere ad un trattamento radioterapico

22. Donna HIV+ con pap-test anormale • In queste pazienti viene riportata in letteratura una prevalenza di SIL dal 20 al 60% • Nel 1993 il cervicocarcinoma è stato incluso nel sistema di classificazione CDC come patologia che definisce lo stato di AIDS • Il miglioramento dell’aspettativa di vita in queste pazienti potrebbe portare in futuro ad un aumento significativo di tale patologia • Recenti studi peraltro hanno evidenziato come circa la metà dei cervicocarcinomi viene diagnosticata più di 10 anni dopo la sierodiagnosi • Il tasso di recidiva, dopo trattamento è molto elevato (fino al 60%) • In conclusione la gestione di queste pazienti deve essere modulata: • sulla situazione immunitaria (ogni 12 mesi se immunocompetente, 6 mesi se immunodepressa • sulla viremia • sulle condizioni cliniche generali • sulla terapia anti-retrovirale assunta • sulla sua adesione al follow-up (si propone esame cito/colposcopico semestrale)

23. Donna in gravidanza“GAZZETTA DI PARMA” - Sabato 13 dicembre 2008

24. Donna in gravidanza • Non è improbabile riscontrare un pap-test anormale in gravidanza dato l’aumento dell’età media delle donne gravide e la diminuzione dell’età di insorgenza di una displasia cervicale • La gestione segue gli stessi principi della condizione non gravidica, tenendo conto di alcune differenze per ciò che riguarda la diagnosi e la terapia • Molti studi segnalano un’alta percentuale di regressione delle anomalie citologiche ed istologiche in fase puerperale • Il loro decorso comunque non è peggiorato dallo stato gravidico

25. Donna in gravidanzaD i a g n o s i • Ogni paziente gravida con pap-test anormale deve essere sottoposta a colposcopia e biopsia mirata se la colposcopia è “G1+” • Il canale cervicale può essere sondato con il cytobrush mentre è controindicato il courettage • Dopo la 12ª settimana la maggior parte delle GSC si evertono e risultano pertanto visibili • I rischi di sanguinamento prolungato da b.m.s. sono maggiori, ma si tratta sempre di un evento ben controllabile • Sono descritti maggiori rischi di “falsi negativi” se la biopsia è unica e non multipla • L’indicazione alla conizzazione diagnostica è giustifica soltanto al fine di escludere la presenza di un carcinoma invasivo e va riservata in caso di: • b.m.s. con esito di microinvasione • sospetto di carcinoma e/o adenocarcinoma • E’ comunque consigliabile effettuarla all’inizio del 2° trimestre poiché la maggiore visibilità della GSC permette di ridurre l’aggressione al tessuto sano

26. Donna in gravidanzaT e r a p i a • Si consiglia di posticipare la terapia della displasia cervicale di ogni grado a 6-12 settimane dal parto dopo una rivalutazione cito-colposcopica e di tenere sotto controllo la lesione durante la gravidanza con esame cito-colposcopico almeno ogni trimestre • La gestione del carcinoma invasivo verrà effettuata in ambiente oncologico appropriato tenendo conto dei desideri della paziente, dell’epoca gestazionale, del tipo e dello stadio della malattia

27. Gestione del pap-test anormale in gravidanza