La genetica è la scienza che si occupa dell’ereditarietà dei caratteri mediante lo studio di: -linguaggio molecolare

1. CENNI DI GENETICA UMANA La genetica è la scienza che si occupa dell’ereditarietà dei caratteri mediante lo studio di: -linguaggio molecolare -modalità di espressione in un organismo completo -trasmissione da una generazione all’altra -mutazioni ed evoluzione

2. CONCETTI FONDAMENTALI -Gene:segmento di DNA codificante -Locus:posizione specifica di ciascun gene su ciascun cr -Alleli: forme alternative di un gene -I legge di Mendel o della segregazione: nella meiosi, quando i cromosomi omologhi migrano ai poli opposti della cellula, i due alleli segregano in gameti diversi: in ogni gamete sarà presente in maniera casuale l’allele paterno o l’allele materno -II legge di Mendel o dell’assortimento indipendente: alleli e loci localizzati su cromosomi diversi si distribuiscono nei gameti in modo indipendente l’uno dall’altro

3. -Genotipo:costituzione genetica di un organismo, insieme dei geni che vengono ereditati omozigote individuo che possiede 2 alleli identici ad un certo locus eterozigote 2 alleli diversi -Carattere:qualunque caratteristica di un organismo che sia rilevabile con un qualunque mezzo di indagine. Se un carattere è controllato da alleli a un solo locus si dice monofattoriale

4. - Fenotipo:diverse forme con le quali un carattere si presenta nelle diverse persone. E’ potenzialmente variabile (genotipo è fisso); è la risultante di una serie complessa di interazioni dei geni tra di loro e con l’ambiente. dominante  carattere fenotipicamente espresso negli eterozigoti recessivo  carattere espresso unicamente negli individui omozigoti per il gene che lo controlla codominanti  caratteri controllati dai 2 alleli ed entrambi espressi nell’eterozigoti

5. EREDITA’ MENDELIANA NELL’UOMO Osservazione del fenotipo I metodi di indagine del fenotipo sono diversi e dipendono dal carattere che si vuole esaminare. Ad es: - per evidenziare il carattere "colore degli occhi" è sufficiente l'ispezione visiva; -i "gruppi sanguigni" sono evidenziabili in laboratorio per mezzo della reazione con anticorpi e molecole della superficie cellulare (antigeni); -variazioni dell'emoglobina sono evidenziabili in laboratorio esaminando la mobilità in un campo elettroforetico.

6. Per poter evidenziare un carattere è necessario utilizzare il metodo di indagine adatto. Possono essere esaminati diversi livelli fenotipici: Es: L'anemia falciforme è una malattia dovuta alla presenza di emoglobina con una catena B anomala (HbS). Questo carattere può essere esaminato a più livelli: • fenotipo clinico (sintomi rilevabili tipici: l'omozigote SS è affetto da forma grave, mentre l'eterozigote, in condizioni di tensioni di ossigeno normale, non è affetto e clinicamente risulta identico all'omozigote AA)

7. fenotipo cellulare (morfologia dei globuli rossi) • fenotipo molecolare (si analizza la molecola di emoglobina in base alla diversa corsa elettroforetica; la freccia indica una posizione fissa di riferimento)

8. Modalità di trasmissione L’analisi genetica formale dell’uomo:  - ricostruzione della storia della famiglia in cui compare il carattere in esame -rappresentazione grafica di tutti i membri (pedigree) Simboli usati nell’analisi degli alberi genealogici

9. Il probando è il membro della famiglia attraverso il quale è stato preso in esame il resto della famiglia e da cui si è partiti nella ricostruzione dell’albero. Se la famiglia è sufficientemente informativa, si possono trarre delle conclusioni sulla modalità di trasmissione del carattere in esame.

10. EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE • Una persona affetta ha almeno un genitore affetto I • Sono colpiti entrambi i sessi • E’ trasmessa da entrambi i sessi II • Il figlio di un incrocio tra un affetto e un non affetto ha 50 % di probabilità di essere affetto (si presume che il genitore affetto sia eterozigote) III IV Es: Corea di Huntington, Sindrome di Marfan,Neurofibromatosi,etc. V

11. EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA I • gli individui affetti di solito sono figli di individui non affetti • i genitori degli individui affetti di solito sono portatori asintomatici II • aumentata incidenza di consanguineità tra genitori* • sono colpiti entrambi i sessi • dopo la nascita di un figlio affetto, ciascun figlio ha 25 % di probabilità di essere affetto III Es: fibrosi cistica, fenilchetonuria, anemia falciforme, etc IV

12. Consanguinei: *La probabilità che 2 individui eterozigoti per lo stesso allele mutante si incrocino dipende dalla frequenza degli eterozigoti nella popolazione. Se l'allele è raro  probabilità è molto bassa La probabilità aumenta se gli individui sono consanguinei.

13. EREDITA’ RECESSIVA LEGATA ALL ‘ X I • colpisce quasi esclusivamente i maschi • i maschi affetti di solito nascono da genitori sani • le femmine possono essere affette se il padre è affetto e la madre è eterozigote II • nell’albero genealogico non è mai trasmissibile da maschio a maschio III Es: emofilia A e B, daltonismo, G6PD deficenza IV

14. EREDITA’ DOMINANTE LEGATA ALL ‘ X • colpisce entrambi i sessi, ma più le femmine I • spesso le femmine sono affette in modo più lieve rispetto ai maschi II • il figlio di una femmina affetta ha una probabilità del 50 % di essere affetto III • un maschio affetto avrà tutte le figlie affette e tutti i figli sani IV Es: Sindrome X-fragile, alterazione smalto dei denti, rachitismo ipofosfatemico (res vit D) V

15. EREDITA’ LEGATA ALL ‘ Y • colpisce solo i maschi • i maschi affetti hanno sempre un padre affetto I • tutti i figli di un uomo affetto sono affetti II Es: Non sono descritte malattie legate all’Y ma solo patologie di fertilità maschile. III

16. INATTIVAZIONE DEL CROMOSOMA X Pur avendo i maschi (XY) una sola “dose” (quantità di trascritto prodotto) di ogni gene X-linked e le femmine (XX) due dosi, è stato dimostrato che la quantità di prodotto dell'unico allele X-linked del maschio e dei due alleli nella femmina è uguale nei due sessi. Esiste infatti un meccanismo di COMPENSAZIONE GENICA per rendere equivalenti le due dosi della femmina e la singola del maschio.

17. Per spiegare questa apparente contraddizione, è stato formulato un principio, basato su osservazioni sperimentali, che ha preso il nome di ipotesi di Lyon • nelle cellule somatiche delle femmine avviene l'inattivazione di uno dei due cromosomi X a caso • dopo che un cromosoma X è stato inattivato in una cellula, tutti i discendenti clonali di quella cellula mantengono inattivato lo stesso X • durante l'oogenesi l 'X inattivato si riattiva, perche’ durante questo processo sono necessari i geni dell‘ X in doppia dose.

18. La manifestazione citologica di questo fenomeno è rappresentata da corpo di Barr che si evidenzia come una massa di eterocromatina. Il corpo di Barr di colore scuro al margine del nucleo corrisponde al cr X inattivato.

19. Poiché un solo cromosoma è attivo in ogni cellula e poiché l’inattivazione della X è casuale , una femmina di mammifero che sia eterozigote per un locus legato al cr X esprime uno solo degli alleli in circa la metà delle cellule e l’altro allele nell’altra metà. Ad esempio topi e gatti hanno parecchi geni X-linked che codificano per i colori del mantello; le femmine eterozigoti per tali geni possono presentare nel mantello chiazze di un colore in mezzo ad aree di colore diverso. Es:gatto calicò

20. ECCEZIONI ALL’ EREDITA’ MENDELIANA NELL’ UOMO PENETRANZA La frequenza con cui un gene dominante o omozigote recessivo si manifesta negli individui in una popolazione.Dipende sia dal genotipo sia dall'ambiente. • la penetranza è completa (100%) quando tutti gli omozigoti recessivi manifestano un fenotipo, tutti gli omozigoti dominanti mostrano un altro fenotipo e tutti gli eterozigoti sono simili. • Es: le 7 coppie alleliche di Mendel, gli alleli ABO etc. • se meno del 100% degli individui con un particolare genotipo manifestano il fenotipo atteso, la penetranza è incompleta • Es: brachidattilia, neurofibromatosi etc.

21. ESPRESSIVITA’ VARIABILE Il grado con cui un gene penetrante o un genotipo è espresso fenotipicamente. La manifestazione fenotipica è diversa in individui con lo stesso genotipo. Come la penetranza, anche l'espressività dipende dal genotipo e dall'ambiente (interno ed esterno) e può essere di tre tipi: elevata, intermedia o bassa. Espressività  grado di manifestazione del carattere Es: osteogenesi imperfetta, neurofibromatosi

22. Macche caffè-latte Macche caffè-latte e lentiggini N° elevato di neurofibromi cutanei, proliferazione di tipo tumorale

23. ETEROGENEITA’ GENETICA • Presenza di fenotipi simili o identici dovuti a meccanismi genetici diversi: • eterogeneità allelica • eterogeneità di locus o non allelica 1. eterogeneità allelica alleli diversi dello stesso locus, risultanti da mutazioni diverse nello stesso gene, determinano lo stesso fenotipo mutato. Es: fibrosi cistica e -talassemie Se diversi alleli mutati dello stesso locus sono presenti nella stessa popolazione con frequenze relativamente alte, un individuo può essere eterozigote per due diversi alleli mutati eterozigote composto

24.  2. eterogeneità di locus o non allelica mutazioni in loci diversi determinano lo stesso fenotipo o fenotipi molto simili Es: retinite pigmentosa ANTICIPAZIONE Una malattia genetica con il passare delle generazioni si presenta con un'insorgenza più precoce ed un quadro clinico ingravescente. Es: malattia da triplette, Corea di Huntington

25. EREDITA’ MULTIFATTORIALE Non tutti i caratteri ereditati sono monofattoriali (=determinati da un singolo gene). Esistono molti caratteri ereditari complessi, normali o patologici, che sono influenzati da più fattori, sia genetici, sia ambientali (caratteri multifattoriali).

26. I caratteri multifattoriali (es.: la statura, il peso corporeo, il QI) presentano un'ampia gamma di fenotipi che possono essere distinti uno dall'altro mediante misurazione; sono espressi quindi come una quantità caratteri quantitativi

27. I caratteri monofattoriali si presentano in forme alternative nettamente distinte in base a precise caratteristiche (qualità) caratteri qualitativi

28. Dall’ incrocio di 2 persone con gruppo sanguigno AB e O, quali tipi di zigoti potranno formarsi e con quale probabilità? AB x O IA IB i i i i 50% gruppo A 50% gruppo B IA IA i IA i IB iIB i IB

29. Il colore rosso dei capelli è un carattere monofattoriale AR, relativamente frequente. Un uomo con capelli rossi sposa una donna castana la cui madre ha i capelli rossi e il cui padre è castano. Attribuite il genotipo e il fenotipo ai possibili figli della coppia. RR rr rr Rr Rr Rr rr rr

30. L’emofilia A è una malattia recessiva controllata da un gene localizzato sul cr X. Gli individui affetti hanno un difetto di coagulazione del sangue dovuto a un deficit di uno dei fattori della coagulazione. Il fattore VIII. a) Qual è il genotipo dei maschi affetti? b) Qual è il genotipo delle femmine affette? c) Quali sono il genotipo e il fenotipo del padre di un maschio affetto? d) Quali sono il genotipo e il fenotipo di una madre di un maschio affetto? e) Quali sono il genotipo e il fenotipo dei genitori di una femmina emofilica?

31. I maschi affetti sono emizigoti per l’allele dell’emofilia presente sul cr X: XdY b) Qual è il genotipo delle femmine affette? XdXd

32. c) Quali sono il genotipo e il fenotipo del padre di un maschio affetto? XdXD XD Y XdY d) Quali sono il genotipo e il fenotipo di una madre di un maschio affetto?

33. e) Quali sono il genotipo e il fenotipo dei genitori di una femmina emofilica? Xd Y Xd XD Xd Xd

34. 6. L’acondroplasia è una forma di nanismo trasmessa come un semplice carattere monogenico. Due acondroplasici si sposano ed hanno un figlio acondroplasico e uno normale. • - L’acondroplasia è data da un allele recessivo o dominante? • - Qual è il genotipo dei genitori? • - Qual è la probabilità che un loro successivo figlio sia normale? • Qual è la probabilità che un loro successivo figlio sia un nano • acondroplasico? A a Aa Aa A AA Aa Aa aa 75% a 25% aa AA o Aa